NSE4增強p53促凋亡功能的機制研究

《NSE4增強p53促凋亡功能的機制研究》是依託東南大學，由謝浩擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：NSE4增強p53促凋亡功能的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：謝浩
• 依託單位：東南大學

中文摘要

凋亡是一個重要的生物學過程，許多疾病（例如腫瘤）的發生髮展都與凋亡過程的紊亂密切相關。作為細胞中最重要的腫瘤抑制基因，p53是一個高效的凋亡啟動因子，它在細胞凋亡過程中的關鍵調控作用使其成為了腫瘤治療的重要靶點。因此，進一步闡明p53的促凋亡調控機制將有助於發現腫瘤發生髮展中的新分子事件，對腫瘤的治療起到指導意義。在我們前期對果蠅的研究中，NSE4，SMC5/6複合體的一個成員，作為新的p53相互作用蛋白首次被發現，並且這種相互作用在哺乳動物細胞中也保守存在。通過初步實驗我們還發現NSE4缺失會減弱p53的促凋亡作用。因此，本研究擬以果蠅為模式生物，通過體內體外實驗，闡明NSE4與p53相互作用的分子機制，探討該相互作用對p53促凋亡功能的調控作用，綜合評價該相互作用的生物學意義，從而完善人們對p53促凋亡機制的理解，為以p53為靶點的腫瘤治療提供新的理論依據。

結題摘要

凋亡是一個重要的生物學過程，許多疾病（例如腫瘤）的發生髮展都與凋亡過程的紊亂密切相關。p53是細胞中最重要的腫瘤抑制基因，它在半數以上的腫瘤中都發生了突變。p53 是一個高效的凋亡啟動因子，它在細胞凋亡過程中的關鍵調控作用使其成為了腫瘤治療的重要靶點。因此，進一步闡明p53的促凋亡調控機制將有助於發現腫瘤發生髮展中的新分子事件，對腫瘤的治療起到指導意義。本研究在前期工作發現了果蠅p53與Nse4蛋白的相互作用的基礎上，驗證了dNSE4與dp53的直接相互作用並解析了他們相互作用的結構域，另外，有意思的是，這種相互作用不僅存在於果蠅系統中，在高等動物中也是保守的。通過進一步研究我們發現了SMC5/6複合物與p53相互作用的生物學意義，無論是在體內還是在體外，SMC5/6複合物通過和p53的相互作用來促進其促凋亡功能，而這樣的功能是通過蘇素化p53從而提高其轉錄活性而實現的。在應激損傷過程中，p53通常會阻滯細胞周期並且啟動損傷修復，一旦修復無法完成，p53則會啟動凋亡程式使得細胞走向滅亡。然而，究竟到了什麼程度，p53才會從阻滯細胞周期轉向細胞凋亡，目前並不清楚。而本研究恰恰為這一問題提供了一種解釋：當應激損傷達到一定程度時，SMC5/6複合物的成員的轉錄水平會提高，從而使其蛋白水平到達一個比較高的水平，此時，NSE4則會結合p53從而將其帶到SMC5/6複合物上來，從而通過NSE2對其進行SUMOylation的修飾，以提高其轉錄活性，使得p53的靶基因能夠被轉錄，從而促進細胞的凋亡。這個過程中，SMC5/6複合物起到了幫助p53做出決定的功能。本研究闡明了SMC5/6複合物的新功能，並且探討了它在促進p53促凋亡功能的分子機制，這為以p53為靶點的複雜疾病提供了新的分子靶標。