《RNF20/RNF40/WAC蛋白複合體在DNA損傷反應和腫瘤發生中的作用》是依託上海師範大學，由張峰擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：RNF20/RNF40/WAC蛋白複合體在DNA損傷反應和腫瘤發生中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張峰
- 依託單位：上海師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
RNF20/RNF40/WAC複合體對於維持基因組穩定性、抑制腫瘤形成有著重要作用。為探索RNF20/RNF40/WAC調控DNA損傷修復，抑制腫瘤形成的分子機制，我們發現染色質解構因子SMARCAD1的招募行為依賴於RNF20/RNF40/WAC，還發現RNF20/RNF40/WAC同轉錄因子p53相互作用，並調控靶基因的轉錄。基於這些線索，我們提出如下假說：RNF20/RNF40/WAC通過招募SMARCAD1在DNA損傷修復過程中調控染色質結構； 依賴於RNF20/RNF40/WAC的H2BK120ub1參與對p53靶基因的轉錄調控。為驗證該假說，本項目計畫研究依賴於RNF20/RNF40/WAC的H2BK120ub1調控DNA損傷修復和基因轉錄的分子機制（研究內容1和2），並進一步探討與腫瘤相關的RNF20，RNF40和WAC基因變異所造成的生理功能缺陷（研究內容3）。
結題摘要
RNF20/40/WAC複合體對於維持基因組穩定性、抑制腫瘤形成有著重要作用。為探索這一複合體如何調控DNA損傷修復，抑制腫瘤形成的分子機制, 我們（1）研究RNF20/40/WAC和H2BK120ub1 在DNA損傷反應中的生理作用；（2）研究RNF20/RNF40/WAC和p53協同作用調節基因轉錄的分子機制；（3）研究了LSD1與RNF20/RNF40的相互作用通過調控H2BK120ub1和H3K4和H3K9的單甲基化和二甲基化的水平參與DNA損傷反應的生理機制；（4）研究了WAC如何與sc35在基因轉錄，R-loop形成及DNA損傷中發揮協同作用的分子機理。此外我們還研究了BRCA2的OB結構域和EXO1的PIN結構域與PAR（多聚 ADP-核糖）相結合參與DNA 損傷修復反應的機制以及BACH1與BCLAF1如何共同參與DNA雙鏈斷裂損傷同源重組修復的分子機制。我們明確了RNF20/40和WAC通過ATR-CHK1通路參與DNA損傷修復通路。確定了RNF20/40和WAC同p53協調作用參與靶基因的轉錄過程。發現RNF20/RNF40 和WAC一起參與R-loop的形成，並在轉錄與轉錄後的剪下過程中也存在協同作用。發現了LSD1在DNA損傷通路中居於RNF20/40和WAC的上游。我們還發現PIN 和OB-fold是兩類重要的PAR結合結構域，含有這兩種結構域的蛋白如EXO1， hSSB1和 BRCA2等通過與PAR的結合介導其快速募集到DNA損傷位點，以及BRCA1調控BACH1 和BCLAF1參與DNA雙鏈斷裂損傷的同源重組修復過程。
