高磷誘導血管平滑肌鈣化的新機制研究

《高磷誘導血管平滑肌鈣化的新機制研究》是依託北京大學，由王憲擔任負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：高磷誘導血管平滑肌鈣化的新機制研究
• 項目負責人：王憲
• 依託單位：北京大學
• 項目類別：面上項目

項目摘要

血管鈣化是動脈粥樣硬化、糖尿病、腎病等共同的病生理變化基礎。高磷血症誘導平滑肌鈣化機制亟待深入研究。mTORC1調節細胞生長和代謝。鈣化的軟組織中，mTORC1信號明顯被激活。雷帕黴素抑制mTORC1而抑制破骨、促進成骨。因此mTORC1信號可能參與晚期腎病、糖尿病以及動脈粥樣硬化等疾病血管平滑肌異位鈣化的發生。我們前期實驗結果顯示高磷激活血管平滑肌細胞（VSMC）mTORC1信號;亮氨酸激活mTORC1而加重高磷誘導VSMC鈣化；雷帕黴素抑制mTORC1而抑制高磷誘導VSMC鈣化。本項目擬在高磷誘導VSMC鈣化模型和大鼠腎衰血管鈣化模型中，深入探討鈣化VSMC mTORC1信號激活機制以及mTORC1信號激活在血管鈣化發生髮展中的作用及調控機制。對搞清mTORC1信號通路生理功能，認識鈣磷代謝紊亂誘導血管鈣化的發病機制，以及尋找血管鈣化的防治策略均有重要的理論意義和潛在的實用價值。

結題摘要

全面完成原計畫研究內容和基本實現研究目標、取得具有自主智慧財產權的研究結果。3年來在SCI雜誌發表標註本項目基金號的原著文章4篇，發表中文綜述一篇。作為主要負責人之一先後組織兩次全國血管鈣化轉化醫學研究進展研討會（分別在2011.8和2014.12舉辦，在北京），旨在凝聚國內血管鈣化臨床與基礎工作者的研究力量，加強交流合作。獲得主要成果是1：闡明雷帕黴素在腎衰血管鈣化中的保護作用及其分子機制. 在慢性腎衰大鼠的主動脈壁中，哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）信號通路被激活。雷帕黴素灌胃給藥通過抑制mTOR信號，顯著減輕了慢性腎衰大鼠血管鈣化。進一步的體外激活mTOR後，均可促進高磷誘導的血管平滑肌細胞鈣化和成骨表型基因的表達。進一步在套用siRNA敲低血管平滑肌細胞中的Klotho或採用Klotho基因敲除小鼠中，雷帕黴素不再抑制血管鈣化。提示Klotho在雷帕黴素抑制血管鈣化的過程中（離體和在體）扮演重要作用。此部分研究結果已經發表在本領域較高水平雜誌（Zhao et al, Kidney Int, 2015），發表時編輯部配發了評述文章。2. 證實細胞自噬是腎衰血管鈣化新的治療靶點。依據上述鈣化模型並結合高磷誘導原代培養的動脈血管平滑肌細胞鈣化模型發現，高磷本身可以促進線粒體超氧陰離子的產生，進而引起平滑肌細胞發生自噬；而抑制自噬後，顯著增加高磷誘導的基質小泡的釋放，加速血管鈣化的發生和發展。提示高磷誘導平滑肌細胞自噬是血管平滑肌細胞對抗鈣化的自我保護的機制之一。為以細胞自噬為靶點開發相關藥物設計將提供依據。結果發表在國際本領域較好雜誌（Dai et al, Kidney Int. 2013）。編輯部在同期雜誌配發了評述文章。