《Intermedin-53在心肌肥厚中的作用和機制》是依託北京大學，由齊永芬擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Intermedin-53在心肌肥厚中的作用和機制
- 項目負責人：齊永芬
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Intermedin-53(IMD-53)是我們實驗室2005年報導的CGRP家族新的內源性保護肽，具有抑制心肌細胞肥大的作用，但機制不清。內質網應激(ERS)所致細胞凋亡導致心肌肥厚發生。我們前期工作發現IMD-53對心肌細胞肥大和心肌細胞凋亡具有抑制作用，預實驗發現IMD-53對心肌細胞ERS具有直接抑制作用。因此提出如下假說：IMD-53通過抑制ERS所致凋亡拮抗心肌肥厚。本項目在不同誘因所致整體大鼠心肌肥厚和離體大鼠心肌細胞肥大模型上，以內質網應激所致凋亡為切入點：1、研究內源性IMD-53及其受體複合物在心肌肥厚中的變化及作用；2、確定IMD-53抑制心肌肥厚時細胞凋亡、內質網應激的分子靶點及關鍵信號通路；3、確定IMD-53抑制內質網應激的受體及受體後信號通路，為早期預防與逆轉心肌肥厚的發生和發展提供一個可針對和調控的靶標，同時為今後篩選干預心肌肥厚的藥物提供新思路與新途經。
結題摘要
Intermedin（IMD）是近年發現的降鈣素基因相關肽家族新成員,具有調節心血管系統功能穩態的作用。本課題在腹主動脈縮窄導致高血壓心肌肥厚模型上發現IMD降低大鼠HW/BW和心肌肥厚，減少心肌細胞凋亡。IMD顯著抑制ERS相關分子的表達，促進AMPK的磷酸化。IMD減少AngⅡ誘導的心肌細胞ERS及凋亡，IMD的心肌保護作用可被AMPK信號通路阻斷劑所阻斷。在高同型半胱氨酸（HHcy）處理的ApoE-/-小鼠模型上發現IMD可以減輕HHcy誘導的心肌細胞橫截面積增加，減輕HHcy誘導的心肌纖維化。在離體培養的大鼠心臟成纖維細胞上亦發現IMD可以減輕Hcy誘導的I型和III型膠原的蛋白表達升高，抑制Hcy誘導的肌成纖維細胞分化。IMD可以減輕Hcy誘導心臟組織和心臟成纖維細胞的內質網應激標誌分子蛋白表達升高，降低Hcy誘導心臟組織和心臟成纖維細胞的炎症反應。急性冠脈綜合徵患者中血漿IMD與腦鈉肽濃度的增加與冠狀動脈狹窄的嚴重程度相關；內源性IMD的下調加劇缺血再灌注大鼠的心肌損傷；細胞外信號調節激酶1/2激活與IMD減輕缺血再灌注誘導的心肌氧化應激損傷有關。 我們前期報導IMD具有抑制血管鈣化的作用。進一步的研究發現IMD顯著下調正常VSMC以及鈣化早期和晚期ERS反應蛋白分子表達, IMD受體拮抗劑和PKA抑制劑可阻斷其抑制作用｡IMD顯著減少鈣化結節結節，表明IMD通過激活其受體及cAMP/PKA信號通路調控ERS及抑制VSMC鈣化｡在大鼠慢性腎病(CKD)血管鈣化模型及離體大鼠VSMCs鈣化模型上發現IMD減輕CKD大鼠主動脈鈣化；cAMP/PKA信號通路阻斷劑可阻斷IMD抑制VSMCs鈣化的作用。IMD可上調Klotho表達。敲低Klotho後IMD抑制VSMCs向成骨樣細胞表型轉變的作用被阻斷；cAMP/PKA信號通路阻斷劑H89，可阻斷IMD1-53上調鈣化VSMCs中Klotho蛋白表達的作用。結果提示IMD1-53減輕血管鈣化的作用與其上調Koltho有關。在AngⅡ誘導的ApoE-/-小鼠腹主動脈瘤模型上發現IMD降低腹主動脈瘤的發生。其機制與IMD抑制主動脈內ROS的產生，降低NADPH氧化酶的活性，抑制基質金屬蛋白酶的激活，降低炎症分子表達，抑制平滑肌細胞凋亡有關。
