《Toll樣受體9在腎衰後血管鈣化中的作用及機制》是依託北京大學，由徐明江擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Toll樣受體9在腎衰後血管鈣化中的作用及機制
- 項目負責人：徐明江
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
透析病人血管鈣化發生率是正常人的2-5倍，是其血管性疾病發病和死亡的重要危險因素。近年研究表明慢性炎症是加重血管鈣化的重要因素。申請者前期工作證明腎衰動物存在腸道細菌易位、全身炎症水平增加；抑制腸道細菌可顯著減輕腎衰後血管鈣化；校正鈣磷水平後，腎衰大鼠血清仍可以加重離體培養的血管平滑肌鈣化,並且這一作用可被TLR9特異性阻斷劑所阻斷。因此提出構想：TLR9介導了腸道細菌易位加重腎衰後血管鈣化的作用。擬在高磷誘導的血管平滑肌細胞（VSMC）鈣化模型中，探討細菌組分LPS和CpG-ODN作用於其受體TLR4和TLR9對VSMC的促鈣化作用，以及其可能的分子機制;並利用TLR4、TLR9基因敲除小鼠腎衰模型，在體闡明TLR9在腎衰後血管鈣化發病中的重要作用及其機制。不僅從整體和分子水平上進一步闡明腎衰後血管鈣化的發病機制,證實TLR9信號在其中的重要作用,為防治腎衰後血管鈣提供新理論和靶點。
結題摘要
血管鈣化（vascular calcification）是指鈣磷複合物在血管壁的異位沉積。是患動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病血管病變、血管損傷和慢性腎病等疾病的病人中普遍存在的共同的臨床病理表現。透析病人血管鈣化發生率是正常人的2-5倍，是其血管性疾病發病和死亡的重要危險因素。近年研究表明慢性炎症是加重血管鈣化的重要因素。申請者前期工作證明腎衰動物存在腸道細菌易位、全身炎症水平增加；抑制腸道細菌可顯著減輕腎衰後血管鈣化；校正鈣磷水平後，腎衰大鼠血清仍可以加重離體培養的血管平滑肌鈣化,並且這一作用可被TLR9特異性阻斷劑所阻斷。因此提出構想：TLR9介導了腸道細菌易位加重腎衰後血管鈣化的作用。擬在高磷誘導的血管平滑肌細胞（VSMC）鈣化模型中，探討細菌組分LPS和CpG-ODN作用於其受體TLR4和TLR9對VSMC的促鈣化作用，以及其可能的分子機制;並利用TLR4、TLR9基因敲除小鼠腎衰模型，在體闡明TLR9在腎衰後血管鈣化發病中的重要作用及其機制。不僅從整體和分子水平上進一步闡明腎衰後血管鈣化的發病機制,證實TLR9信號在其中的重要作用,為防治腎衰後血管鈣提供新理論和靶點。在本項目的資助下，本課題組闡明了（1）腎衰大鼠存在腸道細菌易位，腸系膜淋巴結細菌培養菌落數量明顯增加，血中可檢測到細菌16SrDNA增加，給予抗生素治療清除腸道細菌後，腎衰引起的血管鈣化明顯減輕腎衰大鼠；（2）Toll-Like receptor 9激活可以促進高磷誘導的人血管平滑肌細胞鈣化和成骨分化；（3）Toll-Like receptor 4激活可以促進高磷誘導的人血管平滑肌細胞鈣化和成骨分化；（4）抗生素治療可以通過抑制TLR9信號減輕腎衰大鼠血管鈣化；（5）腎衰大鼠血清促進離體培養的VSMC鈣化主要是通過 激活TLR9，而非TLR4，說明在腎衰大樹中是opG-DNA而非LPS促進血管鈣化；（6）證明BMP-2的上調介導了TLR9激活促進血管平滑肌細胞鈣化的作用。從而得出結論：腸道細菌易位釋放細菌CpG-ODN，通過激活單核巨噬細胞和/或血管平滑肌細胞上的TLR9，引起腎衰患者全身和血管局部慢性炎症反應，進而加重腎衰患者血管鈣化。本項目研究成果和結論為進一步闡明腎衰後血管鈣化的發生髮展提供了新的理論和認識，為臨床防治血管鈣化提供新的思路和靶點。
