《Intermedin1-53在血管鈣化中的作用和機制》是依託北京大學，由齊永芬擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Intermedin1-53在血管鈣化中的作用和機制
- 項目負責人：齊永芬
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Intermedin1-53(IMD-1-53)是我室05年發現的腎上腺髓質素家系新的血管活性肽段，具有多種生物學效應。我們前期報導IMD1-53抑制血管鈣化。提出IMD1-53是血管鈣化時抑制血管平滑肌細胞(VSMC)向成骨細胞樣表型轉化的內源性保護肽。本項目擬進一步在離體血管平滑肌細胞鈣化和整體血管鈣化模型上：（1）論證IMD1-53及其受體系統（CRLR、RAMPs）在血管鈣化時VSMC向成骨細胞表型轉化中的變化及作用；（2）論證IMD1-53抑制鈣化時VSMCs向成骨細胞樣表型轉化的受體及受體後信號通路；（3）論證IMD1-53抑制血管鈣化時VSMC向成骨細胞樣表型轉化的分子靶點和機制；（4）致血管鈣化因素引起IMD生成改變的機制；（5）IMD與血管緊張素II及內皮素調節血管鈣化的相互作用，以闡明IMD1-53抑制血管鈣化的機制。為預防與逆轉血管鈣化的發生和發展提供一個可針對和調控的靶標。
結題摘要
Intermedin（IMD）是近年發現的降鈣素基因相關肽家族新成員,具有調節心血管系統功能穩態的作用。我們前期報導IMD具有抑制血管鈣化的作用。本項目在前期工作基礎上進一步研究發現激活轉錄因子4介導內質網應激凋亡參與血管鈣化發生，IMD顯著降低正常VSMC以及鈣化早期和晚期ERS反應蛋白分子表達, IMD受體拮抗劑和PKA抑制劑可阻斷其抑制作用｡IMD顯著減少鈣化結節結節，表明IMD通過激活其受體及cAMP/PKA信號通路調控ERS及抑制VSMC鈣化｡在大鼠慢性腎病(CKD)血管鈣化模型及離體大鼠VSMCs鈣化模型上發現IMD減輕CKD大鼠主動脈鈣化；cAMP/PKA信號通路阻斷劑可阻斷IMD抑制VSMCs鈣化的作用。IMD可上調Klotho表達。敲低Klotho後IMD抑制VSMCs向成骨樣細胞表型轉變的作用被阻斷；cAMP/PKA信號通路阻斷劑H89，可阻斷IMD1-53上調鈣化VSMCs中Klotho蛋白表達的作用。結果提示IMD1-53減輕血管鈣化的作用與其上調Koltho有關。在AngⅡ誘導的ApoE-/-小鼠腹主動脈瘤模型上發現IMD降低腹主動脈瘤的發生。其機制與IMD抑制主動脈內ROS的產生，降低NADPH氧化酶的活性，抑制基質金屬蛋白酶的激活，降低炎症分子表達，抑制平滑肌細胞凋亡有關。血管緊張素(1-7) 抑制大鼠血管鈣化，其機制可能與其抑制ACE/Ang II/AT1 軸相關。 在腹主動脈縮窄導致高血壓心肌肥厚模型上發現IMD降低大鼠HW/BW和心肌肥厚，減少心肌細胞凋亡。IMD顯著抑制ERS相關分子的表達，促進AMPK的磷酸化。IMD減少AngⅡ誘導的心肌細胞ERS及凋亡，IMD的心肌保護作用可被AMPK信號通路阻斷劑所阻斷。在高同型半胱氨酸（HHcy）處理的ApoE-/-小鼠模型上發現IMD可以減輕HHcy誘導的心肌細胞橫截面積增加，減輕HHcy誘導的心肌纖維化。在離體培養的大鼠心臟成纖維細胞上亦發現IMD可以減輕Hcy誘導的I型和III型膠原的蛋白表達升高，抑制Hcy誘導的肌成纖維細胞分化。IMD可以減輕Hcy誘導心臟組織和心臟成纖維細胞的內質網應激標誌分子蛋白表達升高，降低Hcy誘導心臟組織和心臟成纖維細胞的炎症反應。
