異煙肼，本品為無色結晶，或白色至類白色的結晶性粉末；無臭，味微甜後苦；遇光漸變質。本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中極微溶解。熔點 本品的熔點為170～173℃。異煙肼發明於1952年，異煙肼的發明使治療結核病起了根本性的變化。在這接近50年的使用歷史中，雖然有的病人所感染的結核菌已經產生了耐藥性，但絕大多數醫生仍認為它是治療結核病的一個不可缺少的主藥。與利福平（rifampicin）、乙胺丁醇（ethambutol）、鏈黴素（sterptomycin）和吡嗪醯胺（pyrazinamide）同為一線抗結核藥。
2017年10月27日，世界衛生組織國際癌症研究機構公布的致癌物清單初步整理參考，異煙酸肼（異煙肼）在3類致癌物清單中。
基本介紹
- 藥品名稱：異煙肼
- 別名：異煙醯肼，雷米封，4-吡啶甲醯肼
- 外文名稱：Isonicotinic acid hydrazide ;Isoniazid
- 是否處方藥：處方藥
- 主要適用症：生化研究、各型肺結核製藥
- 主要用藥禁忌：癲癇、精神病、肝功能不良者慎用
- 是否納入醫保：納入
- 分子式：C6H7N3O
- 分子量：137.15
- 等級：BR
- CAS號：54-85-3
- EINECS號：200-214-6
- 熔點：170~173℃
- 拼音：yì yān jǐng
- 溶解性 ：易溶於水
簡介,性狀特徵,製備,套用,抗結核,抗抑鬱,抗菌,臨床,注意事項,副作用,不良反應,相互作用,過量處理,測定,用法用量,歷史,發展前景,
簡介
性狀特徵
外觀：白色晶體或結晶性粉末。無氣味。無臭。味微甜而後苦。遇光漸變質。
異煙肼溶解性：易溶於水，在水中的溶解度：25℃水約14%，40℃水約26%(水溶液呈中性）；微溶於乙醇，在乙醇中的溶解度：25℃乙醇約2%，沸乙醇約10%；氯仿約0.1%；幾乎不溶於苯和乙醚。熔點171.4℃。須避光密封保存。常與鏈黴素一起使用。是抗結核藥。水溶性好，口服易吸收。毒性很小，穿透性強。能治療浸潤性肺結核病，結核性淋巴腺膿瘍等。可由異煙酸與水合肼縮合、熔融脫水製得。
製備
由異煙酸與水合肼縮合而得。將異煙酸溶解於水合肼中，加入上批粗製母液，減壓蒸餾至79-82℃（13.3-14.7kpa）為止。升溫至129-130℃，反應3h。加入反應液一半量的母液稀釋，加活性炭脫色，過濾。濾液冷卻結晶，在10℃左右過濾，濾餅用粗製母液洗滌，得異煙肼粗品。然後經重結晶、活性炭脫色、過濾，乾燥得成品。收率90%。
套用
口服吸收快而完全，1～2h血藥濃度達峰值，廣泛分布於全身體液和組織，包括腦脊液和胸水中。穿透力強，可滲入關節腔，胸、腹水以 及纖維化或乾酪化的結核病灶中，也易透入細胞內作用於已被吞噬的結核桿菌。異煙肼主要在肝內代謝，由乙醯化酶乙醯化為乙醯異煙肼和異煙酸等，最後與少量原 形藥一同從腎排出。由於乙醯化酶的表現型與人種有明顯關係，異煙肼的代謝分為快、慢兩種代謝型。前者尿中乙醯化異煙肼較多，後者尿中的游離異煙肼較多。慢代謝型在白種人中占50%～60%，在中國人中慢代謝型約占25.6%，快代謝型約占49.3%.快代謝型的t1/2為0.5～1.5h.連續每日給藥情 況下，兩種代謝型療效無大差異，如用間歇療法，則快代謝型療效低於慢代謝型。慢代謝型不良反應較少見。
抗結核
對結核桿菌有抑制和殺滅作用，其生物膜穿透性好，由於療效佳、毒性小、價廉、口服方便，故被列為首選抗結核藥。異煙肼的口服吸收率為90%；服後1～2小時血清藥物濃度可達峰；Vd為0．61±0．11L/kg，蛋白結合率甚低。該品在體內主要通過乙醯化，同時有部分水解而代謝。由於遺傳差異，人群可分為快乙醯化者與慢乙醯化者。他們的半衰期有顯著差異，快乙醯化者的平均t1/2為1．1小時。慢乙醯化者則為3小時。該品易通過血腦屏障。主要用於各型肺結核的進展期、溶解播散期、吸收好轉期，尚可用於結核性腦膜炎和其他肺外結核等。該品常需和其他抗結核病藥聯合套用，以增強療效和克服耐藥菌。此外對痢疾、百日咳、麥粒腫等也有一定療效。
抗抑鬱
異煙肼也是第一個抗抑鬱藥物，但因為較強的肝臟毒性而退出市場。
抗菌
異煙肼對結核分枝桿菌有高度選擇性，抗菌作用強，在試管內0.025～0.05mg/L的濃度均可抑菌，較高濃度10mg/L對 繁殖期細菌有殺菌作用。對靜止期的結核桿菌，提高藥物濃度或延長接觸時間也可有殺菌作用。對細胞內外的結核桿菌具有同等的殺滅作用。異煙肼單用易產生耐藥 性，聯合用藥可延緩耐藥性產生，並增強療效。異煙肼與其他抗結核藥無交叉耐藥性。
人們對異煙肼的作用機制儘管做了詳細的研究，但還不十分清楚。一種說法是異煙肼被轉化為異煙酸，異煙酸作為煙酸的抗代謝物，代替煙酸結合到NAD+，受到欺騙的NAD+則不能催化正常的氧化還原反應。另一種說法是通過阻斷去飽和酶的作用，異煙肼抑制C24和C26飽和脂肪酸轉化到C24和C26不飽和脂肪酸，而這些不飽和脂肪酸極有可能是黴菌酸的前體，黴菌酸則是細菌細胞壁的一種關鍵成分，抑制黴菌酸的生物合成，則使細菌的耐酸性喪失，這種機制充分說明了異煙肼對結核桿菌的細胞壁作用的選擇性。
臨床
該品為治療結核病的首選藥物，適用於各種類型的結核病，如肺、淋巴、骨、腎、腸等結核，結核性腦膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。為了預 防和延緩耐藥性的產生，應與其他一線抗結核藥聯合套用。對急性粟粒性結核和結核性腦膜炎應增大劑量，必要時，採用靜脈滴注。異煙肼可用於預防與活動性肺結 核病人接觸的人群。
注意事項
（1）不良反應有胃腸道症狀（如食欲不振、噁心、嘔吐、腹痛、便秘等）；血液系統症狀（貧血、白細胞減少、嗜酸細胞增多，引起血痰、咯血、鼻出血、眼底出血等）；肝損害；過敏（皮疹或其他）；內分泌失調（男子女性化乳房、泌乳、月經不調、陽痿等）；中樞症狀（頭痛、失眠、疲倦、記憶力減退、精神興奮、易怒、欣快感、反射亢進、幻覺、抽搐、排尿困難、昏迷等）；周圍神經炎（表現為肌肉痙攣、四肢感覺異常、視神經炎、視神經萎縮等）。上述反應大多在大劑量或長期套用時發生。慢乙醯化者較易引起血液系統、內分泌系統和神經精神系統的反應；而快乙醯化者則較易引起肝臟損害。
（3）也可1日300mg1次頓服或1周2次，1次0．6～0.8g，這種給藥方法可提高療效並減少不良反應的發生率。
（5）用藥期間注意檢查肝功能。肝功能不良者、有精神病和癲癇病史者慎用。
（6）孕婦慎用。
（7）抗酸藥尤其是氫氧化鋁可抑制該品的吸收，不宜同服。
副作用
1 有輕度胃腸道反應，如食欲不振、噁心、嘔吐、腹痛及便秘等，孕婦慎用。
2 常有周圍神經炎。
3 有肝損害，肝功能不良者忌用。
6 內分泌失調、男子女性化乳房、泌乳、月經不調、陽痿等。
不良反應
治療量的異煙肼不良反應少，毒性小，可有頭痛、眩暈等輕微反應。較大劑量（每日超過6mg/kg）常見外周神經炎、四肢感覺異 常、反射消失、肌肉輕癱和精神失常等，因而有癲癇、嗜酒、精神病史者慎用。這些症狀與維生素B6缺乏有關。其發生機制可能是異煙肼與維生素B6結構相似， 而競爭同一酶系或結合成腙，由尿排泄，降低了維生素B6的利用，引起胺基酸代謝障礙，而產生周圍神經炎。而維生素B6缺乏時谷氨酸生成GABA出現障礙， 使中樞抑制性遞質GABA減少，產生中樞興奮、失眠、煩躁不安，甚至驚厥、誘發精神分裂症和癲癇發作。同服維生素B6可治療或預防之。大劑量異煙肼可損害 肝，引起轉氨酶暫時性升高。快乙醯化、35歲以上及嗜酒者較易發生。因此，用藥期間，應定期檢查肝功能，肝病患者慎用，一旦發現肝炎，嚴禁繼續使用。
心血管系統
由於脈管炎而引起哮喘或肺損害是罕見的。中國報告過一例每日用該品300mg於第3天出現哮喘，停藥後2天哮喘消失。又1例報在用藥第13天后發生呂弗琉氏綜合徵。[神經系統]周圍神經炎較多見於慢乙醯化者，並與劑量有明顯的關係。發生率占1%～2%，最常發生於治療後的第3周。症狀常自腳及下肢開始，先有感覺異常，肌力減退、麻木、反射減退、繼則發生疼痛，嚴重者有肌肉萎縮及共濟失調，中樞神經系統受侵害的症狀為眩暈、頭痛、不安、欣快感、失眠、球後視神經炎、紅綠色覺障礙、大腦功能失常及抽搐。還可發生暫時性的易激動、喜怒無常、焦慮、欣快、抑鬱、概念與現實分離，酒精中毒病人較為常見。
消化系統
除了厭食、噁心及輕度上腹痛外，未見嚴重反應。加用維生素B6後，口腔黏膜反應是罕見的。有時病人由於臥床而發生便秘。該品引起的肝臟不良反應並非少見，且與年齡、劑量、乙醯化類型、合併用藥等因素有關。長期服藥者可發生脂肪肝。
泌尿系統
造血系統
有少數報告由於缺乏5-磷酸維生素B6而發生鐵利用障礙性（Sidero-acrestic)貧血。多年來中國曾報告過個別病例。也有個別出現抗核抗體反應陽性的報告。
內分泌、代謝
過敏反應
皮疹(2%)、發熱（1～2%)、黃疸(0.6%)等均有發生。異煙肼可引起風濕性綜合徵，表現為關節疼痛及強直，常始自近側指關節，以後侵及掌指關節、腕、肘及其他大關節以及脊柱。異煙肼所引起的紅斑狼瘡樣綜合徵的嚴重症狀是關節炎、風濕痛或伴有發熱、胸膜炎及白細胞減少，而需停藥。
相互作用
2．與腎上腺皮質激素（尤其潑尼松龍）合用時，可增加該品在肝內的代謝及排泄，導致該品血藥濃度減低而影響療效，在快乙醯化者更為顯著，應適當調整劑量。
4．異煙肼為維生素B6的拮抗劑，可增加維生素B6經腎排出量，易致周圍神經炎的發生。同時服用維生素B6者，需酌情增加用量。
5．該品不宜與其他神經毒藥物合用，以免增加神經毒性。
6．與環絲氨酸合用時可增加中樞神經系統的不良反應（如頭昏或嗜睡），需調整劑量，並密切觀察中樞神經系統毒性徵象，尤其對於從事需要靈敏度較高工作的患者。
8．該品可抑制卡馬西平的代謝，使其血藥濃度增高，引起毒性反應；卡馬西平則可誘導異煙肼的微粒體代謝，形成具有肝毒性的中間代謝物增加。
11．該品不宜與酮康唑或咪康唑合用，因可使後兩者的血藥濃度降低。
過量處理
藥物過量的表現：除上述不良反應外，主要表現為抽搐、神志不清、昏迷等，處理不及時還可發生急性肝壞死。
藥物過量的處理方法：
（1)停藥。
（2)保持呼吸道通暢。
（3)採用短效巴比妥製劑和維生素B6靜脈內給藥。維生素B6劑量為每1mg異煙肼用1mg維生素B6，如服用異煙肼的劑量不明，可給予維生素B65g，每30分鐘一次，直至抽搐停止，患者恢復清醒。繼以洗胃，洗胃應在服用該品後的2～3小時內進行。
（4)立即抽血測定血氣、電解質、尿素氮、血糖等。
（5)立即靜脈給予碳酸氫鈉，糾正代謝性酸中毒，需要時重複給予。
（6)採用滲透性利尿藥，並在臨床症狀已改善後繼續套用，促進異煙肼排泄，預防中毒症狀復發。
（8)採取有效措施，防止出現缺氧、低血壓及吸入性肺炎。
測定
方法名稱：異煙肼原料藥—異煙肼的測定—氧化還原滴定法
套用範圍：該方法採用滴定法測定異煙肼原料藥中異煙肼的含量。
該方法適用於異煙肼原料藥。
方法原理：供試品加水溶解後，加甲基橙指示液，用溴酸鉀滴定液緩緩滴定至粉紅色消失，根據滴定液使用量，計算異煙肼的含量。
試劑：
碘化鉀
溴酸鉀滴定液（0.01667mol/L）
稀硫酸
澱粉指示液
硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/L）
基準重鉻酸鉀
鹽酸
甲基橙指示液
儀器設備：
試樣製備：溴酸鉀滴定液（0.01667mol/L）
配製：取溴酸鉀2.8g，加水適量使溶解成1000mL，搖勻。
標定：精密量取本液25mL，置碘瓶中，加碘化鉀2.0g與稀硫酸5mL，密塞，搖勻，在暗處放置5分鐘後，加水100mL稀釋，用硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至近終點時，加澱粉指示液2mL，繼續滴定至藍色消失。根據硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/L）液的消耗量，算出本液的濃度。室溫在25℃以上時，應將反應液及稀釋用水降溫至約20℃。
2. 稀硫酸
取硫酸57mL，加水稀釋至1000mL。
3. 澱粉指示液
取可溶性澱粉0.5g，加水5mL攪勻後，緩緩傾入100mL沸水中，隨加隨攪拌，繼續煮沸2分鐘，放冷，傾取上層清液，即得，本液應臨用新制。
4. 硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/L）
配製：取硫代硫酸鈉26g與無水碳酸鈉0.20g，加新沸過的冷水適量使溶解成1000mL，搖勻，放置1個月後濾過。
標定：取在120℃乾燥至恆重的基準重鉻酸鉀0.15g，精密稱定，置碘瓶中，加水50mL使溶解，加碘化鉀2.0g，輕輕振搖使溶解，加稀硫酸40mL，搖勻，密塞，在暗處放置10分鐘後，加水250mL稀釋，用本液滴定至近終點時，加澱粉指示液3mL，繼續滴定至藍色消失而顯亮綠色，並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/L）相當於4.903mg的重鉻酸鉀。根據本液的消耗量與重鉻酸鉀的取用量，算出本液的濃度。
室溫在25℃以上時，應將反應液及稀釋用水降溫至約20℃。
5.甲基橙指示液
取甲基橙0.1g，加水100mL使溶解。
操作步驟：精密稱取供試品約0.2g，置100mL量瓶中，加水使溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取25mL，加水50mL、鹽酸20mL與甲基橙指示液1滴，用溴酸鉀滴定液（0.01667mol/L）緩緩滴定（溫度保持在18~25℃）至粉紅色消失。每1mL溴酸鉀滴定液（0.01667mol/L）相當於3.429mg的C6H7N3O。
註：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
用法用量
（1）口服：成人1次0．1～0．3g，1日0．2～0．6g對急性粟粒性肺結核或結核性腦膜炎，1次0．2～0.3g，1日3次。
（2）靜注或靜滴：對較重度浸潤結核，肺外活動結核等，1次0.3～0．6g，加5%葡萄糖注射液或等滲氯化鈉注射液20～40ml，緩慢推注。或加入輸液250～500ml中靜滴。
(3)肌內注射:多用於不能口服的患者，劑量與口服給藥相同
（4）細菌性痢疾：1次200mg，1日3次，連服3～7日。
（5）百日咳：1日按10～15mg/kg，分為3次。
異煙肼
異煙肼（6）麥粒腫：1日按4～10mg/kg，分為3次。
（7）局部（胸腔內注射治療局灶性結核等）：一次50～200mg。
歷史
1912年，異煙肼最初是由布拉格的查爾斯大學（當時屬德國）化學系的研究生梅耶爾（Hans Meyer）和莫里（Josef Mally）於1912年做博士論文的時候合成的。他們完全沒有意識到他們的產品的巨大藥用價值。在被遺忘了約四十年之後，美國的羅斯公司和施貴寶公司和西德的拜耳公司的研究人員分別獨立地發現了異煙肼有極強的抗結核菌的活性。
1951年，異煙肼的臨床試驗於1951年在紐約開始。
1952年，異煙肼由羅氏公司首先在美國上市，商品名雷米封。
經過多年的使用，人們發現異煙肼具有殺菌力強，選擇性高，副作用少。尤其是它的價格便宜，可以被一些貧困地區的人們消費得起。異煙肼的滅菌特性在於：它可以抑制結核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，從而使結核桿菌喪失多種能力（耐酸染色，增殖力，疏水性）而死亡，異煙肼還能與結核菌菌體輔酶結合，起到干擾脫氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，從而達到殺滅結核菌的目的。研究還發現異煙肼對代謝活力強的結核菌作用更強。
發展前景
下一代抗結核病藥物的研發正在緊張進行中。臨床實驗中的有氟喹諾酮類抗生素，以及捲曲黴素，環絲氨酸（惡唑黴素），利奈唑胺等抗生素。這些藥物顯示對具有多種藥物抗藥性（MDR-TB）的結核菌有殺傷力。絕大多數醫生仍然認為，在新的特效藥出現以前，異煙肼是治療結核病的一個不可缺少的主藥。對於有藥物敏感性的結核病人，異煙肼也是通常醫生最先開的藥物，許多時候這是能夠最快挽救患者的生命的選擇。
