發病機制及病生理,易感人群及易感因素,臨床表現及診斷,治療,1 早期復甦,重要的建議包括,嚴重膿毒症支持治療,
發病機制及病生理
有關膿毒性休克的發病機制尚未完全闡明，由感染細菌產生的細菌毒素可促發複雜的免疫反應，除內毒素(革蘭氏陰性腸桿菌細胞壁釋放的脂多糖中的類脂組分)外，還有大量介質，包括腫瘤壞死因子，白三烯，脂氧合酶，組織胺，緩激肽，5-羥色胺和白細胞介素-2等。
最初的變化為動脈和小動脈擴張，周圍動脈阻力下降，心排出量正常或增加。當心率加快時，射血分數可能下降。後來心排出量可減少，周圍阻力可增加。儘管心排出量增加，但血液流入毛細血管進行交換的功能受損，氧的供應和二氧化碳及廢物的清除減少，這種灌注的下降使腎及腦特別受到影響，進而引起一個或多個臟器衰竭。最後導致心排出量減少而出現典型的休克特徵。
易感人群及易感因素
膿毒性休克的好發於免疫低下的人群如糖尿病、肝硬化、白細胞減少、特別是同時存在腫瘤或接受細胞毒性藥物治療的病人，使用抗生素、皮質類固醇治療或人工呼吸裝置的病人，尿路、膽道或胃腸道感染史，有創性內置物包括導管、引流管和其他異物。膿毒性休克在新生兒、35歲以上的病人、孕婦或由原發病所致的嚴重免疫受損者或醫源性治療併發症的病人中較為常見。
臨床表現及診斷
主要從以下3個方面著手：休克的表現，膿毒症、感染的表現，感染灶的證實。
膿毒性休克為分布性休克。初期高動力學狀態的血液動力學特徵是膿毒血症特有的：心排出量正常或增加而周圍動脈阻力降低，皮膚溫暖而乾燥。而心排出量減少伴周圍動脈阻力增加說明是低動力學狀態，這通常見於膿毒性休克的後期。用肺動脈導管測血液動力學對排除膿毒性休克是有幫助的，與低血容量性休克不同的是膿毒性休克時心排出量多數正常或增加而周圍阻力降低，中心靜脈壓和肺動脈閉塞壓不會降低。心電圖可顯示非特異性ST-T波異常和室上性及室性心律不齊，該異常的部分原因可能與低血壓有關。
膿毒性休克的初期，白細胞計數可明顯減少，其中多形核白細胞可降至20%，並可伴有血小板計數急劇下降至≤50000/μl。但通常可在1~4小時內很快逆轉，白細胞總數和多形核白細胞明顯上升(多形核白細胞可升至≥80%,並且以幼稚型白細胞占優勢)。
早期可出現伴有低PCO2 和動脈血pH增高的呼吸性鹼中毒，這也是對乳酸血症的代償.血清碳酸氫鈉通常降低，而血清和血中的乳酸增高，隨著休克的進展，代謝性酸中毒隨之發生，早期呼吸衰竭可導致低氧血症，氧分壓(PO2 )<70mmHg，心電圖可見ST段壓低,T波倒置,偶見房性或室性心律不齊，由於腎功能衰竭和肌酐清除率降低，血尿素氮和肌酐濃度逐漸上升。
PCT大於10ng/ml是有力的感染的證據。
治療
著重感染、休克和生命體徵的維持應該鼻管給氧支持呼吸，必要時可作氣管插管或氣管切開及機械性人工呼吸。
需要大量補液、糾正酸中毒等抗休克治療。
早期及時的抗生素治療可能起到救命的作用。對致病菌不明的膿毒性休克的治療方案可用慶大黴素或妥布黴素加第3代頭孢菌素(頭孢氨噻或頭孢曲松,若懷疑為假單胞菌屬則可用頭孢他定)；若可能系革蘭氏陽性菌所致，則應加用萬古黴素；感染源在腹部應該用抗厭氧菌藥物(如甲硝唑)。大劑量單一用藥如頭孢他定每8小時靜脈注射2g或亞胺培南每6小時靜脈注射500mg可能有效，但不作推薦。若懷疑為耐藥性葡萄球菌或腸球菌,則必須用萬古黴素。一旦獲得培養和藥敏試驗的結果，應立即對抗生素治療方案作相應的調整.抗生素應該用到休克消失和原發性感染灶清除後再繼續數日。
血液濾過是近年興起的可靠的方法，可以起到去除炎性介質等等作用。
1 早期復甦
1. 1 推薦意見 一旦臨床診斷為灌注不足 ,推薦應儘快進行積極液體復甦 ,在最初復甦的 6小時內應達到復甦目標: ①中心靜脈壓 (CVP) 8 ～12 mm Hg; ②平均動脈壓 (MAP) ≥65mm Hg; ③尿量 ≥0. 5 ml·kg ·h ; ④中心靜脈血氧飽和度 (ScvO2 )或混合靜脈血氧飽和度 (SvO2 )分別是 ≥70%或 ≥65% (推薦級別: 1C)。
1. 2 推薦意見 嚴重感染和膿毒症休克的患者 ,如果早期液體復甦的 6小時內 CVP已達 8～12 mm Hg, 而 ScvO2 或SvO2 仍未達到 70%或 65%,推薦輸注濃縮紅細胞使 Hct≥30%, 和 (或 ) 輸 注 多 巴 酚 丁 胺 (最 大 劑 量 至 20μg·kg ·min )以達到復甦目標 (推薦級別: 2C)。
2 液體治療
2. 1 推薦意見 推薦套用天然 (人工 )膠體或晶體液進行液體復甦,但沒有證據支持哪一種類型液體更好 (推薦級別:1B)。
2. 2 推薦意見 推薦液體復甦的早期目標為 CVP至少 8mm Hg(機械通氣患者 12 mm Hg) ,並常需進行進一步液體治療 (推薦級別: 1C)。
2. 3 推薦意見 推薦套用液體負荷試驗 ,只要血流動力學持續改善 (即動脈壓、心率、尿量 )就繼續補液 (推薦級別:1D)。
2. 4 推薦意見 對可疑低血容量患者的補液試驗推薦開始時 30分鐘以上至少1 000 ml晶體液或 300～500 ml膠體液 ,對膿毒症誘發組織低灌注的患者可能需要更多更快的補液
(推薦級別:1D)。
2. 5 推薦意見 當心臟充盈壓 (CVP或肺動脈球囊阻塞壓 )升高而血流動力學沒有同時改善時 ,推薦應減慢補液速度(推薦級別: 1D)。
3 血管升壓藥
3. 1 推薦意見 推薦維持 MAP≥65mm Hg(推薦級別: 1C)。3. 2 推薦意見 膿毒症休克時推薦去甲腎上腺素或多巴胺作為首選升壓藥糾正低血壓 (儘量經中心靜脈導管給藥 ) (推
薦級別: 1C)。
3. 3 推薦意見 建議腎上腺素、苯腎上腺素或血管加壓素不作為膿毒症休克的初期升壓藥 (推薦級別: 2C)。給予去甲腎上腺素後聯合 0. 03 U/min血管加壓素與單純套用去甲腎上腺素等效。
3. 5 推薦意見 不推薦小劑量多巴胺用作對腎臟保護治療(推薦級別: 1A)。
3. 6 推薦意見 如果條件允許推薦所有需要升壓藥的患者進行動脈置管 (推薦級別: 1D)。
4 正性肌力藥治療
4. 1 推薦意見 在心臟充盈壓升高而低 CO提示心肌功能障礙時推薦輸注多巴酚丁胺 (推薦級別: 1C)。
4. 2 推薦意見 不提倡增加心臟指數高於正常預期水平的策略 (推薦級別: 1B)。
重要的建議包括
患者確診感染性休克後第一個6小時內的早期目標復甦；套用抗生素之前應該進行血培養；快速進行影像學檢查以明確潛在的感染病灶；在診斷為感染性休克後的1小時之內套用廣譜抗生素進行治療，在診斷為嚴重膿毒症而沒有發生感染性休克後的1小時之內套用廣譜抗生素進行治療；在適當時機，在臨床以及微生物學的指導下重新選擇套用窄譜覆蓋致病菌的抗生素；抗生素套用7～10天后進行臨床療效判斷；感染源控制需要綜合考慮所選擇方法的利弊；選擇使用晶體或者膠體液進行復甦；為了恢復循環的平均灌注壓進行液體負荷治療；在增加了灌注壓的同時而不能改善組織灌注的情況下應當減少液體的輸入；在維持平均動脈血壓目標≥65 mmHg使用血管加壓素要優先於去甲腎上腺素與多巴胺（1C）；在已經予以液體復甦以及套用了血管收縮藥物的前提下，如果心輸出量仍然偏低，套用多巴酚丁胺（1C）；感染性休克如果經過積極的液體復甦以及套用了血管加壓素治療後，血壓仍然難以達到理想水平，套用糖皮質激素；嚴重膿毒症患者經過臨床評價後有較高的死亡風險，套用重組活化蛋白C（；如果沒有組織的低灌注，冠狀動脈疾病以及急性出血的情況，血紅蛋白維持在7～9 g/dL（；對ALI以及ARDS患者採取小潮氣量以及限制吸氣平台壓的通氣策略；對於急性肺損傷的患者，至少需要套用一個最小量的呼氣末正壓水平；除非有禁忌證存在，進行機械通氣的患者床頭端需要抬高；對於ALI/ARDS的患者應當避免常規套用肺動脈漂浮導管；對已經診斷明確的ALI/ARDS患者在沒有發生休克的情況下，為了降低機械通氣以及入住ICU的天數，應當採取限制液體的保守策略；建議套用鎮靜/鎮痛治療；鎮靜治療可以選擇使用間斷的彈丸式以及持續的靜脈輸入兩種方式；如果可能，應當完全避免套用神經肌肉阻滯藥物；應當強化患者血糖管理，患者病情一旦穩定以後應當將患者目標血糖控制在<150 mg/dL；持續靜脈－靜脈血液濾過或者血液透析效果相等；預防深靜脈血栓的形成；應激性潰瘍可以套用H2阻滯劑來預防上消化道出血，也可以套用質子泵抑制劑。
嚴重膿毒症支持治療
A 機械通氣
2. 推薦監測ALI/ARDS患者的吸氣末平台壓,並將最初平台壓高限設定為≤30 cmH2O。在評估平台壓時應考慮患者的胸廓順應性(1C)。
最終建議為:ALI/ARDS患者應避免高平台壓、高潮氣量通氣。最初1~2小時潮氣量應設定為6 ml/kg,使吸氣末平台壓控制在30 cmH2O以下。若潮氣量6 ml/kg時平台壓仍高於30 cmH2O,就將潮氣量降至4 ml/kg。
在遵循同樣的肺保護原則下,尚未證實某種通氣方法(壓力控制、容量控制、壓力釋放通氣、高頻通氣)絕對優於另一種。
一些小的非隨機試驗證明,與降低潮氣量和平台壓相應,允許適度高碳酸血症是安全的。大型試驗也證明,限制潮氣量和氣道壓可改善患者轉歸,但這些試驗未把“允許性高碳酸血症”作為主要治療目標。對已存在代謝性酸中毒者應限制這種高碳酸血症,而對高顱內壓患者應禁止使用。
4. 推薦設定PEEP以防止呼氣末肺泡萎陷(1C)。
升高PEEP可防止ALI/ARDS患者呼氣末肺泡萎陷,有利於血氣交換。無論氣管插管還是無創通氣(NIV),PEEP都有利於增加氧分壓。PEEP的設定取決於兩個因素:胸廓與肺的順應性,及缺氧程度和維持充分氧供時的吸氧濃度。PEEP>5 cmH2O是防止肺泡萎陷的下限。
5. 在有經驗的單位,對需使用可能引起肺損傷的高吸氣氧含量(FiO2)和平台壓的ARDS患者,如果改變體位無過高風險,應考慮使其採取俯臥位(2C)。
有些試驗證明俯臥位可改善患者的血氧交換,但一項大型多中心研究並未顯示每天維持俯臥位約7小時可降低ALI/ARDS患者死亡率。俯臥位通氣可能造成一些致死性併發症如氣管插管或中心靜脈管脫出,但採取適當措施可預防。
6A. 如無禁忌證,推薦機械通氣患者保持半臥位,以防止誤吸和發生呼吸機相關肺炎(VAP)(1B)。
6B. 建議床頭抬高30~45度(2C)。
半臥位可減少VAP發生。研究表明腸內營養增加VAP的發生,經腸營養的仰臥位患者中50%出現VAP。但最近一項研究未發現仰臥與半臥位患者VAP發病率有差別。在接受某些治療或血流動力學檢測及存在低血壓時,患者可平臥,腸內餵飼時不能把床頭降為0度。
7. 僅對符合下述條件的少數ALI/ARDS患者建議使用NIV:輕度呼吸衰竭(相對較低的壓力支持和PEEP有效)、血流動力學穩定、較舒適且易喚醒、能自主咳痰和保護氣道、主觀期望早日康復。建議維持較低的氣管插管閾值(2B)。
避免氣管插管有很多好處,如利於交流、減少感染機會和麻醉用藥等。兩項隨機對照臨床試驗證明,成功施行的NIV可改善患者預後。但遺憾的是,在威脅生命的低氧血症患者中,只有小部分適合該方法。
8. 推薦制定一套適當的脫機計畫,為機械通氣患者施行自主呼吸試驗以評估脫離機械通氣的能力,患者還須滿足以下條件:① 可喚醒,②血流動力學穩定(不用升壓藥),③ 沒有新的潛在嚴重疾患,④ 只需低通氣量和低PEEP,⑤ 面罩或鼻導管給氧可滿足吸氧濃度要求。應選擇低水平壓力支持、持續氣道正壓(CPAP,≈5 cmH2O)或T管進行自主呼吸試驗(1A)。
最近研究表明,針對可能脫機的患者,每日自主呼吸試驗可減少機械通氣時間。成功的自主呼吸試驗可提高脫機成功率。
9. 推薦對ALI/ARDS患者,不把肺動脈導管套用作為常規(1A)。
肺動脈置管可能提供有用信息如患者的循環容量及心功能,但這些信息的益處被下述因素削弱:結果判讀的差異、肺動脈閉塞壓與臨床反應之間缺乏聯繫、尚無被證實能用導管結果改善患者預後的策略。但對需肺動脈置管監測數據來指導治療的患者,可選擇使用。
10. 對已有ALI且無組織低灌注證據的患者,推薦保守補液策略,以減少機械通氣和住ICU天數(1C)。
通過保守補液策略減少補液量和增重,可減少ALI患者機械通氣時間和住ICU天數,但不能明顯降低死亡率和腎衰發生率。需注意的是,這些研究是針對有明確ALI的患者,其中有些伴休克,而保守性補液策略只用於非休克期。
B 鎮靜、麻醉、神經肌肉阻斷
1. 機械通氣的危重患者需鎮靜時,應進行麻醉記錄並制定麻醉目標(1B)。越來越多證據表明這可減少機械通氣時間和住ICU天數。
2. 如果機械通氣患者需麻醉鎮靜,推薦間歇注射或連續點滴達到預定鎮靜終點,且每天中斷/減少鎮靜劑,使患者清醒/再點滴藥物(1B)。
雖無專門針對膿毒症患者的試驗,但以某個預定麻醉終點為目標,實施間斷麻醉、每日中斷再點滴的策略,可降低患者機械通氣時間。
研究表明連續性點滴鎮靜增加患者機械通氣和住ICU的時間。
3. 鑒於停藥後神經肌肉阻斷持續時間較長,推薦對膿毒症患者避免套用神經肌肉阻滯劑(NMBA)。如果必須套用,應間斷推注,或在持續點滴過程中使用4小時序列監護阻滯深度(1B)。
ICU中使用NBMA的主要指征是輔助機械通氣,恰當套用可改善胸廓順應性,減小呼吸對抗及氣道峰壓。肌肉麻痹也可減少呼吸功和呼吸肌血流量,從而降低氧耗。但一項隨機對照試驗表明,套用NBMA並未改善嚴重膿毒症患者的氧輸送和氧耗。
一些研究表明使用NBMA與肌病及神經病變相關,聯合激素時更易導致,機制不明。因此,在無明顯指征如恰當鎮靜和鎮痛後仍不能安全插管或通氣時,不建議套用NBMA。
C 血糖控制
1. 對進入ICU後已初步穩定的重症膿毒症合併高血糖患者,推薦使用靜脈胰島素治療控制血糖(1B)。
2. 建議使用有效方案調整胰島素劑量,使血糖控制在150 mg/dl以下(2C)。
3. 推薦所有接受靜脈胰島素治療的患者用葡萄糖作為熱量來源,每1~2小時監測一次血糖,血糖和胰島素用量穩定後,可每4小時監測一次(1C)。
4. 用床旁快速檢測法監測末梢血糖水平時,如果血糖值較低,應謹慎處理,因為動脈血或血漿葡萄糖水平可能比檢測值更低(1B)。
一項在心臟外科ICU進行的大型隨機單中心研究顯示,採用強化靜脈胰島素治療(Leuven 方案),將血糖控制在80~110 mg/dl,可降低ICU死亡率(對所有患者相對和絕對死亡率下降43%和3.4%,對住ICU超過5天的患者相對和絕對死亡率降低48%和9.6%)。對住ICU超過5天的患者還減少了器官功能障礙,縮短了住ICU時間(中位數:15天對12天)
一項針對3個內科ICU中預期住院>3天患者的隨機研究顯示,強化胰島素治療未降低患者總死亡率,但有利於縮短患者住ICU及住院時間、提前撤機和減少急性腎損害。
一項大型前後對比觀察性研究顯示,患者相對和絕對死亡率分別下降29%和6.1%,住ICU天數減少10.8%。其中53例膿毒性休克患者的相對和絕對死亡率分別下降45%和27%(P=0.02)。
兩項研究觀察了患者平均血糖水平與死亡率、多發性神經病變、急性腎功能衰竭、院內獲得性菌血症及輸液量的關係,提出降低患者死亡率的血糖閾值介於145~180 mg/dl。
一項大樣本觀察性研究(7049例)發現,降低平均血糖水平與減少血糖波動同樣重要。
D 腎臟替代治療
1. 對重症膿毒症合併急性腎功能衰竭患者,持續腎臟替代治療與間斷血液透析等效(2B)。
2. 對血流動力學不穩定者,建議予持續腎替代治療輔助維持液體平衡(2D)。
兩項薈萃分析表明,持續和間斷腎臟替代療法對降低患者院內死亡率無顯著差異。
目前沒有證據支持持續腎替代治療有更好的血流動力學耐受性。兩項前瞻性研究表明持續治療血流動力學耐受性更好,但未提高局部灌注和患者生存率。另 4項前瞻性研究未發現使用兩種方法的患者動脈壓均值或收縮壓下降值有明顯差異。兩項研究顯示持續療法更有利於實現維持液體平衡的目標。
總之,目前證據不足以得出膿毒症患者並發急性腎功能衰竭時選擇何種替代治療模式的結論。
4項隨機對照試驗(均非專門針對膿毒症)探討了持續腎臟替代的劑量是否影響患者預後,其中3項提示較高劑量可降低患者死亡率,但尚不能輕易推廣此結論。兩項比較腎臟替代劑量的大樣本多中心隨機研究(美國的ATN和澳大利亞與紐西蘭的RENAL)將在2008年得出結論並指導實踐。
E 碳酸氫鹽治療
對於低灌注致高乳酸血症、pH≥7.15的患者,不宜使用碳酸氫鈉改善血流動力學或減少升壓藥使用(1B)。
沒有證據支持使用碳酸氫鈉治療膿毒症低灌注導致的高乳酸血症。兩項隨機盲法交叉研究顯示,等摩爾生理鹽水和碳酸氫鹽對改善高乳酸血症患者血流動力學指標、或減少升壓藥需求無明顯差異,但研究較少納入pH<7.15的患者。
碳酸氫鹽可能加重水鈉負荷、增加血乳酸和PCO2、減少血清離子鈣,但這些參數與患者預後的關係不確定。碳酸氫鹽對低pH值或任何pH值患者血流動力學參數或升壓藥需求的影響尚不清楚。
F 預防深靜脈血栓形成
1. 對嚴重膿毒症患者,推薦用小劑量普通肝素(UFH)每日2~3次或每日低分子量肝素(LMWH) 預防深靜脈血栓(DVT),除非有禁忌證如血小板減少、嚴重凝血功能障礙、活動性出血、近期腦出血等(1A)。
2. 對有肝素禁忌證者,推薦使用器械預防措施如逐漸加壓襪(GCS)或間歇壓迫器(ICD),除非有禁忌證(1A)。
3. 對非常高危的患者如嚴重膿毒症合併DVT史、創傷或整形外科手術者,建議聯合藥物和機械預防,除非有禁忌證或無法實施(2C)。
4. 鑒於已在其他高危患者中證明LMWH的優勢,因此對非常高危的患者,建議使用LMWH而非UFH(2C)。
9項隨機安慰劑對照試驗表明,急症患者接受預防措施可顯著降低下肢DVT或肺栓塞的發生。DVT預防的益處也獲薈萃分析支持,因此證據級別較高。該措施成本低、風險相對較小,而不施行可能導致嚴重後果,因此推薦級別較高。
證據表明在一般患者中使用LMWH與UFH等效。最近一項薈萃分析顯示UFH每日3次療效更好,每日2次出血較少。實踐中要綜合權衡選擇。
對中重度腎功能不全患者建議使用UFH而非LMWH。器械預防措施(ICD和GCS)可用於有抗凝禁忌證的患者,或作為高危患者抗凝治療的輔助。對高危患者更推薦使用LMWH。應對接受肝素治療的患者進行監測,以發現肝素誘發的血小板減少(HIT)。
G 預防應激性潰瘍
推薦對重症膿毒症患者用H2受體阻滯劑(1A)或質子泵抑制劑(PPI)(1B)預防應激性潰瘍導致的上消化道出血,但也要考慮胃內pH值升高可能增加VAP風險。
Cook等一項納入1200例患者的試驗和一項薈萃分析表明,H2受體阻滯劑的抑酸效果優於硫糖鋁。兩項研究支持H2受體阻滯劑與PPI等效。
H 選擇性腸道淨化
專家對選擇性腸道淨化(SDD)問題分歧較大,贊成和反對使用者人數幾乎相同。因此目前不提出對重症膿毒症患者使用SDD的建議。
經驗顯示,預防性使用SDD(腸內非吸收性抗生素和短療程靜脈抗生素)可減少感染(主要是肺炎),降低重症及創傷患者的總死亡率,而不增加革蘭陰性菌耐藥風險。
對兩項前瞻性盲法研究分析顯示,SDD可降低因原發感染收入ICU的患者的院內(二級)感染,並可降低其死亡率。對重症膿毒症或膿毒性休克患者使用SDD的主要目的可能為預防繼發性感染。
SDD主要作用為預防VAP,因此有必要對SDD與非抗菌VAP干預手段如呼吸機干預體系進行比較。儘管包括腸內萬古黴素的研究表明了其安全性,但仍有出現耐藥革蘭陽性菌感染的可能。
I 支持限度的考慮
推薦與患者及家屬討論進一步診療計畫,包括可能的轉歸與現實的治療目標(1D)。
