XALKORI

2011年8月26日，XALKORI (crizotinib)膠囊獲得美國食品藥品管理局(FDA)批准，這是第一個對間變性淋巴瘤激酶(ALK)進行靶向治療的藥品，用於治療通過FDA批准的檢測方法診斷為ALK陽性的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌(NSCLC) 。

基本介紹

• 中文名：XALKORI
• 分子式：C21H22Cl2FN5O
• 通用名稱：克里唑蒂尼膠囊
• 劑型：膠囊

藥品簡介

【化學名】 (R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine

【規格】250 mg和200 mg

適應證和用途

XALKORI是一種激酶抑制劑適用於有局部晚期或轉移非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療是當用一種FDA批准的檢驗【商品名稱】Xalkori變性淋巴瘤激酶(ALK)-陽性。 這個適應症是基於反應率。沒有可以得到的資料顯示用XALKORI報導患者的結局或生存改善。

藥品及包裝

給藥方法

推薦給藥

XALKORI的推薦劑量和方案是250 mg口服每天2次。繼續治療只要患者從治療獲得臨床效益。應整吞膠囊。XALKOR可有或無食物服用。如丟失1劑XALKORI，只要患者想起應立即服用除非下一劑小於6小時，在那情況中患者不應服用丟失劑量。

患者為組成丟失劑量在相同時間不應服2劑。

劑量調整

根據個體安全性和耐受性可能需要給藥中斷和/或劑量減低。如需減低劑量，那么XALKORI劑量應減低至200mg口服每天2次。如需要進一步減低劑量，那么根據個體安全性和耐受性減低至250mg口服每天1次。表1和2提供對血液學和非-血液學毒性劑量減低指導原則。

每月和當臨床指示時應監視完全血細胞計數包括分類白細胞計數，如觀察到3或4級異常或如發熱或發生感染用更頻重複檢驗。應每月和當臨床指示時監視肝功能檢驗，如觀察到2，3或4級異常用更頻重複檢驗。

表1

表2

劑型和規格

250 mg膠囊：硬明膠膠囊，大小0號，粉色不透明帽和體，帽上有“Pfizer”和體上“CRZ 250”。

200 mg膠囊：硬明膠膠囊，大小1號，和粉色不透明帽，帽上有“Pfizer”和體上“CRZ 200”。

禁忌證

無

注意事項

（1）肺炎：嚴重，包括致命性，治療-相關肺炎曾觀察到。為指示性肺炎肺部症狀監視患者。有治療-相關肺炎診斷患者中永遠終止。

（2）肝實驗室異常：曾發生ALT和總膽紅素同時升高。每月監視和當臨床指示有2-4級升高患者用更頻繁檢驗。當指示，暫時停止，減低劑量，或永遠終止XALKORI。

（3）QT間隔延長：有病史或QTc延長傾向患者，或服用已知延長QT間隔藥物, 應考慮監視心電圖定期和電解質。

（4）ALK檢驗：為選擇用ALKORI治療患者需要用一種FDA批准的檢驗檢測ALK-陽性NSCLC，適用於這個用途。

（5） 妊娠：當給予妊娠婦女時XALKOR可能致胎兒危害。

不良反應

因為臨床試驗是在廣泛不同條件下進行，某藥臨床試驗觀察到的不良反應率不能與另一藥物臨床試驗中的發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。

在研究A和B中，有局部晚期或轉移ALK-陽性NSCLC患者連續接受crizotinib 250mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4級不良反應資料，在研中斷，和在研究A和B中分別13%和19%患者持續長於2周。在研究A和B中分別44%和29%患者減低劑量。在研究A中導致永遠終止治療-相關不良事件發生率為6%和在研究B中為3%。跨越兩項研究最常見不良反應(≥25%)為視力障礙, 噁心，腹瀉，嘔吐，水腫，和便秘。在兩項研究中3-4級不良反應包括ALT增加和中性粒細胞減少至少4%患者。

在397例患者中可得到關於死亡和嚴重不良反應資料中，45例患者死亡發生在研究藥物末次劑量28天內。10例(2.5%)患者死於研究藥物首次劑量的28天內。死亡原因包括疾病進展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS(1)，呼吸困難(1)，肺炎(1)，膿胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括膿毒性休克，DIC,心血管事件，和由於未知原因死亡(各1)。大於或等於2%患者中嚴重不良事件包括肺炎，呼吸困難，和肺栓塞。

表3列出研究A和B中接受XALKORI患者中常見不良反應

在臨床試驗中在159例(62%)患者報導視力障礙包括視力損傷，閃光幻覺，視力模糊，玻璃體浮游物，畏光，和復視。這些事件一般在給藥開始2周內。應考慮眼科檢查，尤其是如患者經受閃光幻覺或經受新或玻璃體浮游物增加。嚴重或惡化玻璃體浮游物和/或閃光幻覺可能也是視網膜裂孔或迫近視網膜脫離的徵象。經受視力障礙患者當駕駛和操作機械應小心對待[見患者諮詢資料(17)]。

表3

在34例(13%)患者中報導如表3中被研究者確定和歸屬於研究藥物神經病變。而大多數事件是1級，2級運動神經病變和3級周邊神經病變各報導1例患者。在這些研究中也非常常報導眩暈和味覺障礙。但所有嚴重程度都是1或2級。

用XALKORI治療患者曾報導12例(5%)心動過緩。所有這些病例嚴重程度是1或2級。

用XALKORI治療患者曾報導2例(1%)複雜的腎囊腫。這些病例未報導異常尿分析或腎受損。

實驗室異常

曾見3或4級中性粒細胞減少，血小板減少，和淋巴細胞減少分別為5.2%，0.4%，和11.4%患者。

藥物相互作用

可能增加Crizotinib血漿濃度藥物

Crizotinib與強CYP3A抑制劑的共同給藥增加crizotinib血漿濃度[見臨床藥理學(12.3)]。應避免強CYP3A抑制劑的同時使用，包括但不限於阿扎那韋[atazanavir]，克拉黴素[clarithromycin]，印地那韋[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑，奈法唑酮[nefazodone]，那非那韋[nelfinavir]，利托那韋[ritonavir]，沙奎那韋[saquinavir]，泰利黴素[telithromycin]，醋竹桃黴素[troleandomycin]，和伏立康唑[voriconazole]。葡萄柚[Grapefruit]或葡萄柚汁也可能增加crizotinib血漿濃度和避免。中度CYP3A抑制劑同時使用應謹慎對待。

可能減低Crizotinib血漿濃度藥物

Crizotinib與強CYP3A誘導劑共同給藥減低crizotinib血漿濃度[見臨床藥理學(12.3)]。應避免強CYP3A誘導劑同時使用，包括但不限於卡馬西平[carbamazepine]，苯巴比妥[Phenobarbital]，苯妥英[phenytoin]，利福布丁[rifabutin]，利福平[rifampin]，和聖約翰草。

可能被Crizotinib改變血漿濃度的藥物

在體外和體內Crizotinib都抑制CYP3A[見臨床藥理學(12.3)]。對主要被CYP3A代謝藥物共同給藥可能需要減低劑量。應避免Crizotinib與CYP3A底物有狹窄治療指數的共同給藥, 包括但不限於阿芬太尼[alfentanil]，環孢黴素[cyclosporine]，雙氫麥角胺[dihydroergotamine]，麥角胺[ergotamine]，芬太尼[fentanyl]，匹莫齊特[pimozide]，奎尼丁[quinidine]，西羅莫司[sirolimus]，和他克莫司[tacrolimus]。

特殊人群

妊娠

妊娠 Category D [見“警告和注意事項”]

根據其作用機制當給予妊娠婦女時XALKORI可能致胎兒危害。在妊娠婦女中無XALKORI的適當和對照良好研究。在大鼠非臨床研究中，在暴露相似於和高於在人中推薦臨床劑量 250mg每天2次時crizotinib是胚胎毒性和胎兒毒性。Crizotinib被給予妊娠器官形成期間大鼠和兔以研究對胚胎-胎兒發育的影響。在大鼠中劑量≥ 50 mg/kg/day(接近人推薦劑量AUC的1.2倍)增加植入丟失。在大鼠中劑量直至母體毒性劑量200mg/kg/day(接近人推薦劑量AUC的5倍)或兔中劑量直至60mg/kg/day(接近人推薦劑量AUC的3倍)未觀察到致畸胎效應，儘管這些劑量胎畜體重減輕。

當接受XALKORI時有生育能力婦女應儘量避免妊娠。有生育能力婦女接受此藥，或婦女的伴侶接受此藥，治療期間和完成治療後至少90天應使用適當避孕方法。如妊娠期間使用此藥，或服用此藥患者或其伴侶妊娠，應忠告患者對胎兒危害的潛能。

哺乳母親

不知道XALKORI是否排泄至人乳汁。因為許多藥物排泄至人乳汁和因為哺乳嬰兒來自XALKORI的嚴重不良反應潛能，應做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對母親的重要性。

兒童使用

尚未確定XALKORI在兒童患者中的安全性和有效性。在未成熟大鼠中在150mg/kg/day每天1次給藥共28天后(在成年患者在推薦人用劑量時AUC接近10倍)觀察到減低正在生長長骨的骨形成。在動物幼崽中未曾評價關於兒童患者的其它毒性。

老年人使用

在研究A中119例患者中，16例(13%)是65歲或以上。在研究B中136患者中19例(14%)為65歲或以上。與較年輕患者比較未觀察到安全性和療效的總體差別。

肝受損

未曾在有肝受損患者中研究XALKORI。因為crizotinib在肝中被廣泛代謝，肝受損很可能增加血漿crizotinib濃度。臨床研究除外患者有AST或ALT大於2.5 × ULN，或如由於肝轉移大於 5 × ULN。有總膽紅素大於 1.5 ×ULN的患者也被排除。有肝受損患者中t用XALKORI治療應謹慎[見臨床藥理學(12.3)]。

腎受損

在研究B中，對有輕度(肌酐清除率[CLcr]60至90 mL/min)和中度腎受損(CLcr 30至60mL/min)患者無需調整起始劑量，因為在這兩組中穩態谷濃度與有正常腎功能患者(CLcr大於90mL/min)相似。不能確定嚴重腎受損患者調整起始劑量的潛在需要，因為只能得到1例患者的臨床和藥代動力學資料。此外，沒有腎病終末期患者的資料。所以，嚴重腎受損患者(CLcr小於30 mL/min)或有腎病終末期患者應謹慎使用[見臨床藥理學(12.3)]。

藥物過量

無已知XALKORI的過量病例。用XALKORI過量的治療應由一般支持性措施組成。對XALKORI無抗毒藥。

一般描述

XALKORI(crizotinib)是一種口服酪氨酸激酶受體抑制劑。Crizotinib的分子式是C21H22Cl2FN5O。分子量是450.34道爾頓。Crizotinib化學上稱為(R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine.

Crizotinib是一種白至淺黃色分有pKa 9.4(哌啶陽離子)和5.6(吡啶陽離子)。The solubility ofcrizotinib在水性介質中的溶解度在pH 1.6至pH 8.2範圍內減低從大於10 mg/mL至小於0.1mg/mL。分配係數(辛醇/水)的對數在pH 7.4是1.65。

XALKORI膠囊以印刷硬-殼膠囊含250 mg或200 mgcrizotinib一起有膠體二氧化矽，微晶纖維素，無水磷酸氫二鈉磷酸三鈣，鈉澱粉乙醇酸，硬脂酸鎂，和硬明膠膠囊殼為無活性成分。粉色不透明帽膠囊殼組成含明膠，二氧化鈦，和氧化鐵紅。白色不透明膠囊殼組成含明膠，二氧化鈦。印刷油墨含蟲膠，丙二醇，濃氨水溶液，氫氧化鉀，和氧化鐵黑。

臨床藥理學

作用機制

Crizotinib是酪氨酸激酶受體包括ALK，肝細胞生長因子受體(HGFR, c-Met)，和Recepteur d’OrigineNantais(RON)的一種抑制劑。易位[Translocations]可影響ALK基因導致致癌融合蛋白[oncogenicfusionproteins]的表達。ALK融合蛋白的形成導致激活和基因表達和增加細胞增殖有貢獻信號的調節異常而生存腫瘤表達這些蛋白。用腫瘤細胞株在基於細胞分析中證實Crizotinib濃度-依賴性抑制ALK和c-Me磷酸化和在負荷表達EML4-或NPM-ALK融合蛋白或c-Met腫瘤小鼠中顯示抗腫瘤活性。

藥代動力學

吸收

單次口服給藥後，crizotinib被吸收有中位達峰時間4至6小時。Crizotinib 250mg每天2次後，15天內達到穩態和保持穩定，有中位蓄積比4.8。在200-300mg每天2次劑量範圍穩態全身暴露(Cmin和AUC)的增加似乎大於劑量正比例方式。單次250mg口服給藥後Crizotinib的中位絕對生物利用度是43%(範圍：32%至66%)。

高脂肪餐減低crizotinibAUCinf和Cmax約14%。XALKORI可有或無食物給藥[見劑量和給藥方法(2.1)]。

分布

靜脈給予50 mg劑量後Crizotinib的幾何平均分布容積(Vss)是1,772L，表明從血漿廣泛分布如組織。在體外crizotinib與人血漿蛋白的結合是91%和與藥物濃度無關。體外研究提示crizotinib是P-糖蛋白(P-gp)的底物. 血-與-血漿濃度比值是接近1。

代謝

體外研究顯示crizotinib主要被CYP3A4/5代謝。在人中主要代謝通路為哌啶環氧化為crizotinib內醯胺和O-脫烷基作用與O-脫烷基代謝物隨後2相結合。

在人肝微粒體體外研究證實crizotinib是CYP3A的時間-依賴性抑制劑。

消除

患者中單劑量crizotinib後，crizotinib的平均表觀血漿半衰期是42小時。

單次250mg放射性標記crizotinib給予健康受試者後，在糞和尿中分別回收給予劑量的63%和22%。在糞和尿中未變化crizotinib分別代表給藥劑量的約53%和2.3%。

250 mg每天2次後crizotinib平均表觀清除率(CL/F)，在穩態時(60 L/hr)比單次250 mg口服劑量後(100L/hr)較低，很可能是由於多次給藥後crizotinib被CYP3A自身抑制作用的緣故。

藥物相互作用

Crizotinib和CYP3A底物的共同給藥

Crizotinib在體外和體內都抑制CYP3A。Crizotinib(250 mg每天2次共28天)共同給藥在患者導致口服咪達唑侖[midazolam]AUC幾何均數為當單獨給咪達唑侖觀察到的3.7-倍，提示crizotinib是一種CYP3A的中度抑制劑[見藥物相互作用(7.3)]。

Crizotinib和CYP3A抑制劑的共同給藥

單次150 mg口服劑量crizotinib在存在酮康唑[ketoconazole](200mg每天2次)，一種強CYP3A抑制劑，的共同給藥導致crizotinib全身暴露增加，與crizotinibAUCinf和Cmax值為當crizotinib單獨給藥所見分別接近3.2-倍和1.4-倍。但是，尚未評價CYP3A抑制劑對crizotinib穩態暴露影響的大小[見藥物相互作用 (7.1)]。

Crizotinib和CYP3A誘導劑的共同給藥

單次250 mg crizotinib劑量與利福平[rifampin](600 mgQD)，一種強CYP3A誘導劑，的共同給藥，與單獨crizotinib比較分別減低crizotinib AUCinf和Cmax82%和69%。但是，尚未評價CYP3A誘導劑對crizotinib穩態暴露的影響[見藥物相互作用(7.2)]。

Crizotinib和抗酸藥的共同給藥

crizotinib的水性溶解度是pH依賴性，較高pH導致較低溶解度.升高胃pH的藥物(例如質子泵抑制劑，H2阻斷劑，或抗酸藥)可能減低crizotinib的溶解度和隨後減低其生物利用度。但是，未曾進行正式研究。

與其它CYP底物共同給藥

體外研究表明臨床藥物-藥物相互作用很可能不會發生crizotinib介導的對CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，或CYP2D6底物代謝的抑制作用的結果。

人肝細胞中的體外研究表明很可能不會發生crizotinib-介導對CYP1A2或CYP3A底物代謝的誘導作用的結果臨床藥物-藥物相互作用。

與轉運蛋白的底物的共同給藥

Crizotinib在體外是一種P-糖蛋白(P-gp)的抑制劑。所以，crizotinib可能有增加共同給藥P-gp底物的血漿濃度的潛能。

在體外，crizotinib在治療濃度不抑制人肝轉運蛋白OATP1B1或OATP1B3。所以，很可能不會發生crizotinib-介導肝攝取這些轉運蛋白底物的抑制作用臨床藥物-藥物相互作用的結果。

在特殊人群中的藥代動力學

肝受損：因為crizotinib在肝中被廣泛代謝，肝受損很可能增加血漿crizotinib濃度。但是，尚未在肝損傷患者中研究XALKORI。臨床研究排除患者有ALT或AST大於2.5 × ULN或如由於肝轉移大於 5 × ULN。患者有總膽紅素大於 1.5 ×ULN也被排除[見特殊人群中使用(8.6)]。

腎受損： 未對XALKORI專門進行腎受損試驗。在研究B中，在有輕度(CLcr 60至90mL/min，N=47)和中度腎受損(CLcr 30至60 mL/min，N=27)患者與有正常腎功能(CLcr大於90mL/min，N=33)患者穩態谷濃度相似。可得到的有嚴重腎受損患者資料有限(N=1)，和不能得到有終末腎病患者資料[見特殊人群中使用 (8.7)]。

種族： After 250mg每天2次給藥後，穩態crizotinib Cmax和AUC在亞裔患者分別為非-亞裔患者所見的1.57-和1.50-倍。

心臟電生理學

在接受XALKORI 250mg每天2次所有患者中評估crizotinib對QT間隔延長的潛能。單劑量和在穩態後採集系列ECGs三份評價crizotinib對QT間隔的影響。發現4/308例患者(1.3%)有QTcF(用Fridericia法校正QT)大於或等於500msec，和用自動機器讀數評價ECG時10/289例患者(3.5%)有從基線增加QTcF大於或等於60msec。藥代動力學/藥效學分析提示濃度-依賴性QTcF增加[見警告和注意事項 (5.3)]。

非臨床毒理學

癌發生，突變發生，生育力受損

未曾用crizotinib進行致癌性研究。

在中國倉鼠卵巢細胞培養體外微核試驗，在體外人染色體畸變試驗，和體內大鼠骨髓微核試驗Crizotinib有遺傳毒性。在體外細菌反向突變(Ames)試驗Crizotinib無致突變性。.

未用crizotinib在動物中進行專門研究評價對生育力影響；但是，根據在大鼠中重複給藥毒性研究crizotinib被認為在人中有損傷生殖功能和生育力的潛能。觀察發現大鼠中給予大於或等於50 mg/kg/day共28天(大於推薦人用劑量AUC3倍)雄性生殖道包括睪丸粗線[pachytene]精母細胞退行性變性。大鼠給予500mg/kg/day(平方米基礎上為推薦人用每天劑量接近10倍)共3天雌性生殖道觀察到包括卵巢濾泡單個細胞壞死。

臨床研究

在2項多中心，單組研究(研究A和B)研究使用單藥XALKORI局部晚期或轉移ALK-陽性NSCLC。納入這些研究治療患者曾接受既往全身治療，除了在研究B中15例患者對局部晚期或轉移疾病無既往全身治療。在研究A中，用Vysis ALK Break-Apart FISHProbe藥盒鑑定ALK-陽性NSCLC。在研究B中，用一些當地臨床試驗分析鑑定ALK-陽性NSCLC。在兩項研究中主要療效終點都是按照實體腫瘤反應評價標準(RECIST)的客觀反應率(ORR)。由研究者和由獨立放射評議委員會。還評價反應時間(DR)。患者接受250 mgXALKORI 口服每天2次。表4提供研究s A和B人口統計指標和疾病特徵。

136例來自研究A局部晚期或轉移ALK-陽性NSCLC患者在數據截止時間分析。治療中位時間是22周。根據研究中評估，有1例完全和67例部分反應對ORR50%(95%CI：42%，59%)。治療頭8周79%達到客觀腫瘤反應。中位反應時間為41.9 周。

表4

在數據截止時間，納入研究B190例局部晚期或轉移ALK-陽性NSCLC患者。中位治療時間為32周。根據研究中評估，有2完全和69例部分反應，對ORR61%(95%CI：52%，70%)。在治療頭8周55%達到客觀腫瘤反應。中位反應時間為48.1周。

在表5中提供研究A和B療效結果。

表5