藥物經機體吸收、分布及代謝等一系列過程，最終排出體外。排泄是指吸收進入體內的藥物以及代謝產物從體內排出體外的過程。
基本介紹
- 中文名：藥物排泄
一、概述,二、藥物排泄的主要方式和途徑,1.經腎臟排泄,2.經膽汁排泄,3.經腸道排泄,4.其他排泄途徑,三、藥物轉運體在藥物排泄中的作用,1.有機陰離子轉運體(OATs),2.有機陰離子轉運多肽(OATPs),3.有機陽離子轉運體(OCTs),4.ABC轉運體(ABCs),
一、概述
藥物的排泄與藥效、藥效維持時間及毒副作用等密切相關。當藥物的排泄速度增大時，血中藥物量減少，藥效降低以致不能產生藥效；由於藥物相互作用或疾病等因素影響，排泄速度降低時，血中藥物量增大，此時如不調整劑量，往往會產生副作用，甚至出現中毒現象。
二、藥物排泄的主要方式和途徑
1.經腎臟排泄
腎臟是藥物排泄的主要器官，藥物及代謝產物主要經腎臟排泄。腎臟排泄藥物與下列三種方式有關：
①腎小球濾過（glomerularfiltration）。腎小球毛細血管的基底膜通透性較強，除了血細胞、大分子物質以及與血漿蛋白結合的藥物外，絕大多數非結合型的藥物及其代謝產物均可經腎小球濾過，進入腎小管管腔內。
②腎小管被動重吸收（passivetubulereabsorption）。進入腎小管管腔內的藥物中，脂溶性高、非解離型的藥物及其代謝產物又可經腎小管上皮細胞以脂溶擴散的方式被動重吸收進入血液。此時，若改變尿液pH，則可因影響藥物的解離度，從而改變藥物的重吸收程度。如苯巴比妥、水楊酸等弱酸性藥物中毒時，鹼化尿液可使藥物的重吸收減少，而增加排泄以解毒。
③腎小管主動分泌（activetubulesecretion）。只有極少數的藥物可經腎小管主動分泌排泄。在腎小管上皮細胞內有兩類主動分泌的轉運系統，即有機酸轉運系統和有機鹼轉運系統，分別轉運弱酸性藥物和弱鹼性藥物。當分泌機制相同的兩類藥物經同一載體轉運時，還可發生競爭性抑制，如丙磺舒可抑制青黴素的主動分泌；依他尼酸可抑制尿酸的主動分泌等，在臨床治療中，可產生有益或有害的影響。
2.經膽汁排泄
藥物在肝內代謝後，可生成極性大、水溶性高的代謝物（如與葡萄糖醛酸結合），從膽道隨膽汁排至十二指腸，然後隨糞便排出體外。如紅黴素、利福平等可大量從膽道排泌，並在膽汁中濃縮，在膽道內形成較高的藥物濃度，從而有利於肝膽系統感染的治療。
肝腸循環（hepato-enteralcirculation）是指某些藥物經肝臟轉化為極性較大的代謝產物，並自膽汁排出後，又在小腸中被相應的水解酶轉化成原型藥物，再被小腸重新吸收進入體循環的過程。一些肝腸循環明顯的藥物（如洋地黃毒苷、地高辛、地西泮），其血漿t1/2將會明顯延長；反之，切斷肝腸循環可加速藥物的排泄。
3.經腸道排泄
藥物也可經腸道排泄。即藥物可經胃腸道壁脂質膜自血漿內以被動擴散的方式排入胃腸腔內。如地高辛、毒毛花苷、洋地黃毒苷、紅黴素、奎寧、苯妥英鈉等主要是通過腸道排泄。位於腸上皮細胞膜上的P-gp也可將藥物及其代謝產物直接從血液分泌外排至腸道。藥物自腸道排泄可降低藥物的吸收程度，在藥物解毒中有一定的臨床意義。
經腸道排泄的藥物主要有以下幾種：①未被吸收的口服藥物；②隨膽汁消除到腸道的藥物；③由腸黏膜主動分泌消除到腸道的藥物。
4.其他排泄途徑
三、藥物轉運體在藥物排泄中的作用
藥物轉運體是一類存在於細胞膜上的蛋白質或多肽，其功能為將藥物或內源性物質攝取或外排出細胞，其影響著藥物在體內的吸收、分布及排泄過程，在藥動學中扮演著重要角色，決定著藥物的有效性及安全性。近年來隨著分子生物學技術的發展套用，人們發現在腎臟、肝及腸道等器官中分布著許多藥物轉運體，並對它們在藥物排泄過程中所發揮的作用有了一些明確的認識。
1.有機陰離子轉運體(OATs)
OAT家族是一類能夠轉運各種不同化學結構的有機陰離子的跨膜轉運體，已經確證在腎臟表達的OAT族轉運蛋白有OAT1～4和URAT1。一般來說，OAT1～4介導有機小分子陰離子的轉運，其中OAT1～3位於基底側膜，負責底物的攝取，OAT4、OAT5位於刷狀緣膜，負責底物向腎小管的外排。OATs底物結構多樣，其不同亞型轉運體間的底物也相互交叉，OATs的典型底物藥物包括非甾體抗炎藥、β-內醯胺抗生素、抗病毒藥、抗腫瘤藥、利尿藥及血管緊張素轉化酶抑制劑等。Oat1基因於1997年從大鼠腎臟中首先克隆得到，其蛋白含有551個胺基酸殘基，12個跨膜結構域。免疫組織化學表明，OAT1是腎臟OATs家族轉運體中分布最廣的一種，對氨基馬尿酸(PAH)是其經典探針底物，OAT2、3、4對PAH的親和力較弱。在腎臟表達水平較高的另外2個轉運體是OAT3和OAT4，OAT3對頭孢類抗生素的轉運能力強於OAT1，OAT4對甾體硫酸結合物、青黴素、赭麴黴素A、吲哚美辛等的親和性較高。另外，Sekine等在1998年發現OAT2在肝臟組織中有大量的表達，它位於肝實質細胞的基底側膜，可參與一些相對分子質量較小的親水性陰離子藥物在肝細胞的攝取過程，如對氨基馬尿酸、甲氨蝶呤、水楊酸鹽、吲哚美辛和核苷酸衍生物等。
腎臟近曲小管的OAT1、OAT3和OAT4介導著一系列小分子親水有機陰離子化合物經腎臟的排泄。Minematsu等研究發現，唑南帕奈在表達有Oat1、Oat2、Oat3的細胞上的吸收均呈現時間和濃度依賴性，且經靜脈同時給予丙磺舒時，唑南帕奈的腎清除率從33.8%降至17.4%，給予西咪替丁時，腎清除率從64.9%降至49.6%，這表明唑南帕奈在大鼠腎臟的清除過程主要由Oat1、Oat2、Oat3介導。Han等用分別表達有OCT2、OAT3和OAT4的HEK293細胞研究了17-α-炔雌醇(EE2)的肝臟代謝產物炔雌醇硫酸鹽(EE2sul)經腎臟分泌時的轉運行為，發現EE2-Sul在表達有OAT3或OAT4的HEK293細胞上的吸收分別被OAT3抑制劑西咪替丁和丙磺舒、OAT4抑制劑甲氨蝶呤所抑制，此結果說明OAT3和OAT4參與了EE2-Sul在腎臟近曲小管的分泌。
2.有機陰離子轉運多肽(OATPs)
OATPs是一類Na+-非依賴性的有機陰離子藥物轉運體。在蛋白質水平上，目前在腎臟僅發現OATP1、OAT-K1/2和OATP-H的表達，其中OAT-K2僅表達於腎臟。OATP1可重吸收經腎小球濾過的藥物，如地塞米松、雌二醇17-β-葡萄糖醛結合物等。研究發現，OAT-K1/2具有多專屬性，可以轉運甲氨蝶呤、甲狀腺素、碘塞羅寧等。OATPs在肝臟中主要表達於肝細胞血管側膜，人肝臟攝取轉運體有OATP1A2、OATP2B1、OATP1B1和OATP1B3等。其中，OATP1A2可以轉運溴磺酸鈉、牛磺膽酸鹽、甘氨膽酸鹽、雌酮3-硫酸鹽、前列腺素E和甲狀腺激素類藥物等。OATP1B1和OATP1B3也具有廣泛的底物特異性，它們與OATP1A2的底物有一定程度的重複，如OATP1B1可轉運環多肽BQ123，而OATP1B3則可介導D-青黴胺2，5-腦啡肽和BQ123的轉運。
OATPs在藥物肝攝取中起著重要的作用。
3.有機陽離子轉運體(OCTs)
1994年，Grundemann等第一次從大鼠腎臟中克隆出Oct1。隨後，分別從大鼠腎臟和胎盤中克隆出Oct2和Oct3。OCTs在體內分布比較廣泛，在肝臟、腎臟、腸道和胎盤中均有表達。目前僅發現OCT1和OCT2在腎上皮細胞底側膜的表達，OCT3在腎的表達程度尚不清楚。在肝臟中，OCT1、OCT2和OCT3均表達於肝血管側膜。OCTs以順細胞膜電位差為驅動力轉運多專屬性結構的底物，包括許多陽離子藥物、一些維生素等多種內源性及外源性物質，對許多內源性胺、外源性毒素及藥物的消除起著關鍵作用。其中在藥物肝臟攝取中起主要作用的OCT1主要轉運親水性陽離子化合物，包括4-甲基煙醯胺、膽鹼、多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素和組胺等。
大量研究表明，OCTs在有機陽離子藥物的轉運中發揮著重要作用。
4.ABC轉運體(ABCs)
ABC轉運蛋白由於其分子結構中含有一到兩個腺苷三磷酸(ATP)結合區域(ATP-bindingcassette，ABC)而得名，它是一大類跨膜蛋白，主要功能是利用ATP水解產生的能量將與其結合的底物轉出質膜，其中P-gp、MRPs、BCRP、BSEP等轉運體在肝、腎及腸道等器官對藥物的外排中扮演著重要角色。在腎臟，P-gp、MRP1和MRP2豐富的表達於近曲小管刷狀緣膜側，MRP6表達於近曲小管底側膜，而MRP1在遠曲小管也有表達。在肝臟，MRPs也有豐富的表達，目前已發現的有MRP1、MRP2、MRP3和MRP6。其中MRP1表達於肝細胞連線面和肝細胞內細胞器的囊泡膜上，表達水平較低;MRP2表達於肝細胞膽管側膜，是肝臟上表達的MRPs中較為重要的一種轉運體;MRP3、MRP6表達於肝細胞連線面和竇狀隙膜。BCRP在人體內分布廣泛，於肝臟膽管側膜上有表達，並存在於小鼠腎臟，但目前在人的腎臟中尚未發現BCRP的mRNA或蛋白。此外，表達於肝細胞毛細膽管膜上的BSEP介導著未共軛結合的膽酸鹽經膽汁排泄的過程，因此它主導著膽酸依賴性的膽汁形成，若臨床上BSEP功能被抑制將可能導致膽汁淤積的發生。採用離體膽管膜囊泡實驗顯示，曲格列酮及其硫酸共軛物、波生坦(第一個口服內皮素受體拮抗劑)及其代謝物Ro478634、環孢素A、格列本脲、利福黴素鈉及利福平均對BSEP有不同程度的抑制作用。以MDR1基因編碼的P-gp負責多種類型底物的膽汁排泄。
