一切要從142年前，在紐約的一次化學家的集會開始說起。1876年初，一群曾在1874年“化學百年紀念會”（Centennial of Chemistry）相識的化學家，來到哥倫比亞大學Charles F. Chandler教授的家中，他們準備成立一個地區性的化學社團。出人意料的是，他們最開始只發出了100封通知，竟然就收到了40封表示支持的信件。於是他們決定建立一個全國性的組織。就這樣，在1876年4月6日晚8點，紐約醫藥大學的一間教室內，創建這個組織的會議舉行了。會上，這個組織被定名為美國化學會（ACS），並且投票通過了組織者制定的協會章程（constitution）及其細節。兩周后的第二次會議上，出席的27位化學家選出了ACS的第一屆理事會（council），並且決定居住在紐約的會員，每周四開會討論一些“不需要開全體會議解決的小問題”。
成立
在1876年5月4日舉行的第一次全體會議上，還通過了關於會費的議案：居住在紐約的會員每年5美元，而其它會員不繳納會費。此外，這次會議的記錄刊登在C. F. Chandler和他兄弟的W. H. Chandler擁有的雜誌《美國化學家》上。到1877年，ACS的會議記錄從雜誌中分離出來，並在1879年成立了獨立的雜誌，這就是著名的美國化學會志（Journal of the American Chemical Society，JACS）。
在認識到這些問題後，ACS做出了一系列的調整。首先，是在10年內三次更新學會的章程，提出了“地方組織”的概念。地方組織隸屬於ACS，以方便各地會員進行活動。學會的理事會負責學會的管理，各地方組織在理事會中按會員人數比例獲得席位。而原來的董事會則僅作為學會的法律代表存在。其次，通過學會的努力，1895年紐約州簽署一項法令，取消對學會的理事（directors）必須是紐約州居民的限制。最後，也是最為幸運的是，拉法葉特大學教授，擁有一個化學出版社的Edward Hart，成為了JACS的主編。他不但把自己擁有的雜誌《分析和套用化學》併入了JACS，還讓自己的出版社成為了ACS的官方出版社。這個出版社在1926年被Harvey F. Mack收購後，仍舊為ACS出版雜誌，直到今天。
在1907年，Charles L. Parsons 成為了ACS的秘書長，並且擔任這個職務長達38年之久。更為重要的是，他是當時美國礦務局（U.S. Bureau of Mines）的首席化學家。1915年，德國的染料產量占全球的85%，由於英國對德國商船的封鎖，美國的染料市場發生短缺，這使得公眾開始關注化學工業的發展。ACS主席還曾就此事致信威爾遜總統，說明化學工業面臨的困難。同年，德國啟動了毒氣戰，美國內政部授權礦務局著手研究這個問題。Parsons藉此機會從ACS抽調了一些會員成立了“化學戰研究中心”（Chemical Warfare Service）。1916年9月，威爾遜總統建立了國家科研理事會（National Research Council），需要將全國參與科研的化學家根據不同專業整理成名單。於是1917年，Parsons又促成礦務局和ACS共同發起了美國化學家普查活動，極大地增加了ACS的影響力。這些舉動，使得20世紀的第二個十年是ACS歷史上最“繁忙”的十年：會員數量增加了2倍，達到15582人；地方組織增加到60個。
ACS以一場規模宏大的全國會議作為20世紀下半葉的開端。1951年是學會建立的第75年，在這次全國會議的後半程，ACS開展了一系列紀念活動。學會的許多元老如Parsons，擔任《化學文摘》主編達36年，剛剛獲得普利茲獎的E.J.Crane，學會的前會長及董事長，著名有機化學家Roger Adams都發表了講話。時任美國副總統的Alben W. Barkley在年會的閉幕式上也作了演講。
20世紀60年代，ACS不顧民權運動對國家經濟造成的衝擊，大幅度增加在宣傳方面的投入。為了向社會普及化學知識，從1961年1月起，ACS開創了每集15分鐘的科學紀錄性系列節目，免費提供給電台向全社會播出，每周一集，未曾間斷。1964年，ACS又投入50萬美元，在美國國家科學院建立了“化學調查委員會”（Committee for the Survey of Chemistry），以發現那些因為缺少資金而陷入困境的化學基礎科研項目，並幫助它們獲得資助。1965年，ACS又成立了“化學與公眾事務委員會”（Committee on Chemistry and Public Affairs），專門負責在美國國會和其他政府職能部門宣傳ACS的觀點。此外，從1965年起，ACS對需要在化學方面進行訓練的會員開設了約50門短期課程，開啟了ACS參與公眾教育的源頭。
此外，ACS還發起了一個用以保護在化學史上具有里程碑意義的遺址和遺物的項目，稱為“國家化學史里程碑計畫”（National Historic Chemical Landmarks Program）。又學會下屬的各個地方組織或專業分區對“里程碑”提名，學會則負責為這些“里程碑”掛牌立傳。到2001年，學會已確立里程碑36處，其中8處在美國境外。
ACS不僅為專業性很強的會員們提供繼續教育的機會，還為中學的廣大學生出版了化學課本，書名《社區中的化學》（Chemistry in the Community）。這本書影響很大，出版20多年已經再版過4次，並被譯為各種語言在全世界中學使用。1881年學會發起SEED工程，為經濟困難的中學生提供在實驗室進行實習的機會，並在他們進入大學後為他們提供獎學金。此外，ACS還主辦全國中學生奧林匹克化學競賽，由各地方組織進行預選，最後決賽選出20名頂尖選手在美國空軍學院進行集訓，並最後確定參加國際奧林匹克化學競賽的4人名單。
插手政府決策
1979年1月1日，ACS化學與公眾事務委員會更名，成立了專門負責“引導和監督學會同政府關係”的“公眾事務和公眾關係委員會”（Board Committee on Public Affairs & Public Relations）。通過這個委員會，ACS做出了一系列有利於化學和公眾的舉動：出版各種書刊雜誌、為相關的活動提供贊助；引導政府發布有利於化學的政策，並對國會和政府職能部門的要求做出反饋等等。
90年代中期，ACS會員們幫助美國環境保護局設立“綠色化學總統挑戰獎”，用於獎勵那些在化學基礎研究中找到能夠對抗污染的化學方法，並將其廣泛套用於工業生產的化學家。ACS在綠色化學方面做出的努力，還曾在1997年獲得Al Gore副總統領導的“國家形象考察”（ National Performance Review.）活動頒發的一項特別獎。
