烷化劑

烷化劑（Alkylating Agents）是一類化學性質高度活潑的化合物，屬於細胞毒類藥物，又稱生物烷化劑（Bioalkylating Agents），在體內能形成碳正離子或其他具有活潑的親電性基團的化合物，進而與細胞中的生物大分子（如DNA、RNA、酶等）中含有豐富電子的基團（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發生共價結合，使其喪失活性或使DNA分子發生斷裂，導致腫瘤細胞死亡，抗腫瘤活性強。

基本介紹

• 中文名：烷化劑
• 外文名：Alkylating Agents
• 屬於：細胞毒類藥物
• 別名：生物烷化劑

一、簡介

烷化劑又稱烷基化劑 ， 是最早問世的細胞毒類藥物， 主要用於惡性淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病 ，也可用於惡性腫瘤特別是小細胞肺癌所致的上腔靜脈綜合症 。 常用的烷化劑有環磷醯胺 、 氮芥 、 噻替哌 、 環已亞硝脲、 馬里蘭(白消安)、 氮烯米胺 、 甲基苄肼等， 其中環磷醯胺是臨床中套用最多的烷化劑在各類抗腫瘤化學藥物中，烷化劑是套用最早、最廣泛和最大家族之一的抗腫瘤藥物。自1942年套用氮芥治療惡性淋巴瘤以來，烷化劑已成為腫瘤化學治療藥物中最主要的一類藥物。

這類藥物主要的共同特點是分子結構中細胞毒性成分，即分子中含有烷基，通常含有一個或兩個烷基，因此分別稱為單功能或雙功能烷化劑。這些烷基通常可轉變成缺電子的活潑中間產物，這些產物與細胞的生物大分子(DNA、RNA及蛋白質)中含有的電子基團(如氨基、巰基、羥基、羧酸基、磷酸基等)共價結合，發生烷化反應，使這些細胞成分在細胞代謝中失去作用，從而使細胞的組成發生變異，影響細胞分裂，致使細胞死亡。本類藥物與其他抗腫瘤藥相比，很少產生耐藥性，包括烷化劑之間或是烷化劑與非烷化劑之間均較少發生交叉耐藥，且程度較輕。骨髓抑制和胃腸道反應為本類藥物常見的不良反應。

二、分類

早在 1932 年， 在法國已經報導了烷化劑對腫瘤影響的最早的實驗性研究 。 如芥子氣在小鼠實驗中能抑制 Ehrlich 癌 ， 從而在臨床用於治療乳癌 ， 並觀察到腫瘤消退 。 第二次世界大戰末 ， 出現了一次被稱做" 巴里災難" 的意處事件 ， 驅使人們重新研究具有烷化作用的化合物 。 抗癌作用的烷化劑可分為以下幾類：氮芥及其衍生物類(雙氯乙胺類)、乙撐亞胺類、磺酸酯及多元醇類、亞硝基脲類、三嗪和肼類等。

氮芥類

氮芥類是β-氯乙胺類化合物。具有以下通式：

R=脂烴基，稱為脂肪氮芥；R=芳烴基，稱為芳香氮芥。

氮芥類藥物作用機制脂肪氮芥鹼性較強，在生理pH時，先生成親電性的高活性乙撐亞銨正離子，極易與細胞中的親核中心起烷基化反應，氮芥類主要通過在DNA上鳥嘌呤結構中7位發生烷劑化，與DNA交聯，使DNA失活。

芳香氮芥鹼性較弱，不能象脂肪氮芥那樣生成乙撐亞銨正離子，而是失去氯離子生成碳正離子中間體，再與細胞中的親核中心起烷基化反應。

鹽酸氮芥（ChlormethineHydrochloride）

化學名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽鹽酸氮芥是第一個在臨床中使用的抗腫瘤藥，僅對惡性淋巴瘤有效，選擇性差，毒性很大。

為了提高氮芥類藥物的選擇性，降低毒副作用，試驗並研究了多種方法。

①製成芳香氮芥，減小氮原子上電子云密度，降低其活性，提高選擇性。例如苯丁酸氮芥（Chlorambucil）用於慢性淋巴細胞白血病。

②套用胺基酸、嘧啶、甾體激素作載體，提高腫瘤組織的藥物濃度。例如美法侖（Melphalan）是用苯丙氨酸為載體設計的，主要用於多發性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌等。將美法侖結構中苯丙氨酸部分的氨基甲醯化，稱為氮甲（Formylmerphan），毒性低於美法侖，可以口服給藥。

③將氮芥基團磷醯化，由於磷醯基的吸電子作用，使其成為體外無活性的前藥。從中篩選出環磷醯胺（Cyclophosphamide）是目前廣泛套用的氮芥類藥物。異環磷醯胺（Ifosfamide）是環磷醯胺的類似物，兩者作用機制相似，抗瘤譜不完全相同。

環磷醯胺（Cyclophosphamide，CTX）

化學名：P-[N，N-雙-（2-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷雜環己烷-P-氧化物一水合物。

性質：

1.環磷醯胺含一分子結晶水，為白色結晶或粉末。失去結晶水即液化。

2.環磷醯胺可溶於水，水溶液不穩定，遇熱更易被水解。注射劑為其滅菌結晶或粉末，溶解後應儘快使用。

3.環磷醯胺是一個前藥，由於氮芥部分上連有一個吸電子的環狀磷醯基，降低了烷基化的能力，體外幾乎無抗腫瘤活性，進入體內後在肝中被細胞色素P450氧化酶氧化生成4-羥基環磷醯胺，通過互變異構與醛型平衡存在，在正常組織中氧化為無毒代謝物，對正常組織無影響。而腫瘤細胞中缺乏正常組織所具有的酶，不能進行上述轉化，代謝物經β消除產生丙烯醛、磷醯氮芥及其水解產物氮芥。三者都是較強的烷化劑。

用途：環磷醯胺抗瘤譜較廣，毒性較其他氮芥類藥物小。對淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤等均有效。

異環磷醯胺（Ifosfamide）

異環磷醯胺也是前藥，體外無活性，需在體內經代謝活化後發揮藥效。體內代謝途徑與環磷醯胺相似。抗瘤譜與環磷醯胺不完全相同，臨床與尿路保護劑美司納（Mesna）配合使用，以減小對尿道刺激引起的毒性。用於骨及軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、乳腺癌等。

乙撐亞胺類

氮芥類藥物是通過在體內轉變成乙撐亞胺中間體發揮烷化劑作用，乙撐亞胺的磷醯胺衍生物，可提高抗腫瘤作用及減小毒性，用於臨床的例如替哌（Tepa）用於治療白血病。塞替派（Thiotepa）在體內代謝成替哌而發揮作用，臨床用於治療乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。

磺酸酯類及多元醇類

磺酸酯及多元醇的衍生物是一類非氮芥類的烷化劑。甲磺酸酯是較好的離去基團，生成碳正離子或與生物大分子發生親核取代反應進行烷基化，例如白消安（Busulfan，又稱馬里蘭Myleran）化學名為1，4-丁二醇二甲磺酸酯。臨床用於慢性粒細胞白血病的治療。臨床套用的多元醇類藥物主要是鹵代多元醇，這類藥物進入體內後會形成雙環氧化物而產生烷化作用。例如二溴甘露醇（Dibromomannitol）、二溴衛矛醇（Dibromodulcilol）等。

亞硝基脲類

亞硝基脲類具有β-氯乙基亞硝基脲結構

N-亞硝基的存在使該氮原子與鄰近羰基之間的鍵變得不穩定，在體內分解生成親電性基團，破壞DNA的結構。此類藥物有較強的親脂性，易通過血腦屏障進入腦脊液，適用於腦瘤、轉移性腦瘤、中樞神經系統腫瘤和惡性淋巴瘤，主要副作用為遲發性骨髓抑制。用於臨床的例如卡莫司汀（Carmustine，BCNU），洛莫司汀（Lomostine，CCNU，環己亞硝脲），司莫司汀（Semustine，me-CCNU，甲環亞硝脲），尼莫司汀（Nimustine）等。

卡莫司汀（Carmustine，BCNU）

化學名：1，3-雙（2-氯乙基）-1-亞硝基脲，又稱卡氮芥，卡莫司汀在酸性條件下較穩定；在鹼性條件下不穩定，易被分解。卡莫司汀有較強的親脂性，易通過血腦屏障進入腦脊液，適用於腦瘤、轉移性腦瘤、中樞神經系統腫瘤和惡性淋巴瘤，主要副作用為遲發性骨髓抑制。

三嗪類

例如達卡巴嗪（Dacarbazine）化學名為5-（3，3-二甲基-1-三氮烯基）-咪唑-4-甲醯胺，為紅棕色粉末。遇熱、光和酸均不穩定。在體內代謝產生甲基疊氮離子使DNA甲基化。主要用於黑色素病和何杰金氏病的治療。

肼類

肼類也屬烷化劑，例如鹽酸丙卡巴肼（ProcarbazineHydrochloride）化學名為N-異丙基--（2-甲基肼基）-對甲苯甲醯胺鹽酸鹽。經體內代謝生成具有烷化作用的疊氮化合物，對DNA進行烷基化從而抑制癌細胞的生長。

金屬鉑類配合物

主要藥物有順鉑、奧沙利鉑等。

順鉑

順鉑屬於細胞周期的非特異性藥物，具有細胞毒性，由於癌細胞較正常細胞的增殖和合成更為迅速，癌細胞對本品的細胞毒性作用就更為敏感，可抑制癌細胞DNA複製過程，並損傷其細胞膜上的結構，有較強的廣譜抗癌作用。用於卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌等泌尿生殖系統惡性腫瘤，有較好療效。與長春新鹼、環磷醯胺、5-氟尿嘧啶聯用，對惡性淋巴瘤、乳腺癌、頭頸部鱗癌、甲狀腺癌成骨肉瘤等均能顯效。順鉑配合放療治療晚期非小細胞肺癌、鼻咽癌、食管癌等療效突出，對肝癌和軟組織肉瘤也有一定療效。順鉑為強蓄積性藥物，易產生腎毒性，消化道反應較常見，部分患者出現粒細胞減少，但停藥後7～14天內可恢復。

三、作用機制

此類藥物作用機制相似，可產生高活性的烷化基團。烷化基團化學性質活潑，可與生物大分子發生反應，從而影響核酸、蛋白質的結構和功能，產生DNA鏈內和鏈間的交叉連線，干擾轉錄和複製。還能使核苷酸發生配對錯誤，使細胞的分裂增殖受到抑制或引起細胞死亡。烷化劑是細胞周期非特異性藥物，能殺傷靜息期和分裂中的細胞，但大多數藥物對增殖細胞的活力更強。

四、毒副作用

烷化劑藥物在臨床上套用廣泛,由於其存在較強的細胞毒作用,可引起許多顯著的毒副反應, 故研究其損傷作用的機理, 對於臨床安全合理有效地套用該類藥物,具有重要意義。烷化劑類具有烷化基團,可直接作用於 DNA, 導致 DNA 功能的缺 損和改變,從而引起機體的病理反應。烷化劑所致損傷與其作用的劑量、時間及個體敏感性等因素有關, 其損傷作用機理可 能分為以下三個階段: 第一是可逆性損傷階段 ,可通過 DNA 的修復及細胞的增殖等過程加以修復,避免突變的發生; 第二是 局部失控階段,此時 DNA 已不能完全修復這種損傷作用, 出現局部組織和細胞的突變,有的可通過細胞凋亡等途徑加以清 除,有的失控後出現突變、癌變和畸變,這時表現為局部損傷; 第三是完全失控階段, 表現為細胞大量被殺傷,出現廣泛的細胞 壞死,細胞基本生命活力無法繼續進行,胚胎生長發育停滯, 機體某些部位出現嚴重損傷。第一階段是在藥物作用時間較短 或劑量較低情況下出現的,基本上無異常表現; 第二階段藥物作用的劑量和時間在局部引起了突變和畸變, 而這些變化或在機體免疫監視等作用下被清除,或被保留下來 ,成為可遺傳的突變; 第三階段是藥物作用強度或時間達到足夠的程度, 導致不 可逆的損害,細胞大量被殺傷後, 組織或機體的正常功能已無法繼續維持。烷化劑藥物作用具有廣譜性, 不僅可作用於腫瘤 細胞,而且也影響正常細胞; 不僅對體細胞有作用,而且也影響生殖細胞; 不僅影響外周免疫細胞的功能, 也作用於中樞系統, 這可能正是該類藥物抗腫瘤、免疫抑制等治療作用與致癌、致畸、致突變及骨髓抑制等不良反應並存的原因所在, 根本原因可 能與烷化劑類對 DNA 的結構和功能的破壞有關。DNA 是細胞基本生命活動的核心, 其結構與功能的缺損或破壞可能引起 細胞一系列功能的失控,最終導致機體的損傷反應。