《澱粉樣蛋白A影響動脈粥樣硬化斑塊穩定性的機制研究》是依託山東大學，由安豐雙擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：澱粉樣蛋白A影響動脈粥樣硬化斑塊穩定性的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：安豐雙
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
探討急性冠脈綜合徵（acute coronary syndrome，ACS）病程中易損斑塊的發生機制並尋找有效的干預靶點，已成為心血管研究領域中亟待解決的重要課題之一。在本課題組的前期研究中發現血清澱粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）血清水平的升高不僅是機體處於動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）慢性炎症狀態的體現，更直接加速了AS斑塊的形成。然而SAA在AS易損斑塊形成過程中所發揮的作用及其機制國內外尚未見報導。本課題組通過構建SAA-/-ApoE-/-雙敲小鼠及慢病毒轉染SAA過表達ApoE-/-小鼠，揭示SAA對斑塊穩定性的影響，圍繞其受體FPRL1、基質金屬蛋白酶、膠原等調控斑塊穩定性的關鍵因子，探討血清SAA對AS斑塊穩定性的影響；同時在體外實驗中對其作用機制及相關信號轉導通路進行深入研究，旨在為ACS的防治提供新的干預靶點和實驗依據。
結題摘要
探討急性冠脈綜合徵（acute coronary syndrome，ACS）動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）斑塊易損性的發生機制並尋找有效的干預靶點，已成為心血管研究領域中亟待解決的重要課題之一。本課題組的研究發現血清澱粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）血清水平的升高與AS斑塊的發生及其易損性密切相關。1、通過構建小鼠SAA慢病毒載體，靜脈注入ApoE-/-小鼠體內，實驗小鼠給予高脂餵養14周后發現，SAA直接加速了AS斑塊的形成。2、首次揭示了SAA在斑塊穩定中的雙向作用：通過不同劑量SAA慢病毒轉染ApoE-/-小鼠斑塊易損模型，探究SAA在斑塊破裂中的作用及其分子機制，結果發現SAA在斑塊穩定中發揮了雙向作用，SSA通過Smad2/3途徑增加膠原合成從而增加斑塊穩定性，高劑量SAA通過增加MMPs的表達和膠原降解來增加斑塊易損性。3、首次在體內、外實驗中發現SAA通過FPRL1/MAPKs./PPAR-γ信號通路上調Lp-PLA2表達： ApoE小鼠通過靜脈注射SAA1慢病毒，甲醯肽受體樣1（FPRL1）興奮劑（WKYMVm）和抑制劑（WRW），MAPKs抑制劑和PPARγ的激活及抑制劑，進而檢測SAA調節Lp-PLA2的機制，結果表明SAA通過FPRL1/MAPKs./PPAR-γ信號通路上調Lp-PLA2的表達。4、首次發現SAA通過FPRL1/MAPK信號通路促進了VEGFR2表達和促血管新生。採用重組SAA（rSAA）刺激人臍靜脈內皮細胞（HUVECs），分別用實時定量PCR和western-blot檢測VEGFR2的mRNA和蛋白表達量。用甲醯肽樣受體1（FPRL1）激動劑（WKYMVm）和拮抗劑（WRW4）以及絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）抑制劑來檢測SAA對VEGFR2影響及其分子機制，結果發現SAA能夠通過FPRL1/MAPK信號通路促進VEGFR2的表達。 綜上所述，本課題組圓滿完成國家自然科學基金面上項目，達到預期目標，首次探討了SAA對斑塊發生及易損性的影響及其分子生物學機制，為冠心病的防治提供了新的靶點和實驗佐證。依據本課題的資助，完成相關SCI論著6篇，其中單篇影響因子最高為7.078，累計影響因子23.822，培養畢業博士研究生5名，取得了優異的學術效益和社會效益。
