PPARs在穩定易損動脈粥樣硬化斑塊中作用及機制的研究

《PPARs在穩定易損動脈粥樣硬化斑塊中作用及機制的研究》是依託上海交通大學，由李紅莉擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：PPARs在穩定易損動脈粥樣硬化斑塊中作用及機制的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：李紅莉
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

炎症反應在AS發生髮展中起重要作用，本課題組以往研究顯示PPAR-γ參與調節AS斑塊炎性因子的表達，且最近研究發現PPAR-γ具有穩定易損AS斑塊中的作用。本課題將在此基礎上探討PPARs各成員在易損AS斑塊炎症反應中的作用機制以及在穩定易損AS斑塊中的價值。本研究擬根據PPARs基因構建siPPAR慢病毒表達載體；在球囊損傷腹主動脈內皮+高膽固醇飼養+192Ir腹主動脈內照射的紐西蘭兔中建立易損AS斑塊動物模型。將已構建的表達載體轉染至易損AS模型動物體內或給與PPARs特異激動劑，套用多種技術對病變局部和全身炎性指標、PPARs及其相關蛋白、AS斑塊易損性進行系統研究，這些結果對於闡明易損AS斑塊中炎症反應機制，探索穩定易損AS斑塊新方法將產生重要的理論價值和現實意義。

結題摘要

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是威脅人類健康的一種常見病和多發病。全世界每年約有2千萬人死於急性心血管事件，而且大部分人沒有前驅症狀。急性心血管事件的主要原因是動脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成，後者取決於動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性。因此深入研究動脈粥樣硬化斑塊易損性的發生機制，抑制動脈粥樣硬化斑塊破裂及穩定易損動脈粥樣硬化斑塊是預防急性心血管事件的重要方法。研究表明，炎症反應於動脈粥樣硬化斑塊的易損性有關。過氧化物酶增殖核受體（PPARs）能夠介導炎症反應，其於動脈粥樣硬化斑塊的關係正引起人們的重視。本項目深入研究過氧化物酶增殖核受體在動脈粥樣硬化斑塊易損性中的發生機制，並尋求抑制動脈粥樣硬化斑塊破裂及穩定易損動脈粥樣硬化斑塊的關鍵靶點和方法。 研究內容主要分三部分：第一部分研究PPARs在易損動脈粥樣硬化斑塊形成/破裂中的作用，用高脂飲食和球囊拉傷方法，建立紐西蘭白兔易損動脈粥樣硬化模型。利用多種生物學方法檢測PPARα、β、γ的表達情況，明確其在易損動脈粥樣硬化斑塊中的作用；第二部分：在已建立的動物模型基礎上，檢測各種炎性因子的表達，明確PPARα、β、γ在斑塊易損性炎症反應中的調控靶點；第三部分：給予PPARα、β、γ基因沉默或特異性配體，探討干預PPARα、β、γ表達在穩定易損動脈粥樣硬化斑塊中的相對價值和方法。 研究結果顯示：易損斑塊組的血管狹窄率明顯高於正常組和穩定斑塊組，且易損斑塊組甘油三脂含量、血糖水平明顯高於正常組和穩定斑塊組。易損斑塊組PPARα、γ表達明顯高於在正常組和穩定斑塊組；而PPARβ表達在三組之間無統計學差異。在不同時間點檢測易損斑塊組PPARα、β、γ的表達顯示，PPARα、γ的表達量隨餵養時間延長相應增加（P＜0.01），且與斑塊進展程度相一致。進一步檢測各種炎性因子，結果顯示IL-10、TNF-α和P-選擇素在易損斑塊組中的水平明顯高於正常組和穩定斑塊組（P＜0.01）。給予PPARα、β、γ基因沉默或特異性配體後，各組PPARα、β、γ表達量明顯降低，而只有抑制PPARα、γ的表達後，易損斑塊組的血管狹窄率明顯降低，且斑塊多表現為穩定斑塊。這些研究結果表明在易損動脈粥樣硬化病變發展過程中，上調PPARα、γ表達可延緩動脈粥樣硬化的發展，其於調控炎症反應有關。而PPARβ在穩定易損動脈粥樣硬化斑塊中無明確作用。 本研究闡明了PPA