CKIP-1在動脈粥樣硬化過程中的功能及分子機制研究

《CKIP-1在動脈粥樣硬化過程中的功能及分子機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由張令強擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：CKIP-1在動脈粥樣硬化過程中的功能及分子機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：張令強
• 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院

中文摘要

動脈粥樣硬化是一種危害嚴重的慢性炎症疾病，其發生的關鍵步驟為脂蛋白在內皮下沉積，募集單核細胞分化為巨噬細胞，進而攝取脂蛋白轉變為泡沫細胞、在動脈壁積累並分泌促炎因子，引發炎症反應。巨噬細胞在動脈粥樣硬化發生過程的各個階段都具有非常重要的作用，其增殖、遷移及極化都會影響斑塊的發展，但其中的分子機制及調控分子還不完全清楚。我們近期發現：CKIP-1蛋白在動脈粥樣硬化斑塊中高表達，CKIP-1敲除小鼠來源的巨噬細胞體外形成泡沫細胞的能力增強；CKIP-1可以調控巨噬細胞的增殖、遷移。本項目擬在此基礎上，在分子、細胞、動物模型、臨床樣本等多個層面，系統地研究CKIP-1作為巨噬細胞增殖及極化功能調控的關鍵因子、在動脈粥樣硬化發生過程中的功能及調控機制。研究結果將為認識動脈粥樣硬化發生過程中巨噬細胞的調控機制、闡明CKIP-1這一重要蛋白與心血管疾病的新關聯提供新的科學依據。

結題摘要

動脈粥樣硬化是一種危害嚴重的慢性炎症疾病，其發生的關鍵步驟為脂蛋白在內皮下沉積，募集單核細胞分化為巨噬細胞，進而攝取脂蛋白轉變為泡沫細胞、在動脈壁積累並分泌促炎因子，引發炎症反應。巨噬細胞在動脈粥樣硬化發生過程的各個階段都具有非常重要的作用，但其中的分子機制及調控分子還不完全清楚。本項目在分子、細胞、動物模型、臨床樣本等多個層面，系統研究了CKIP-1對動脈粥樣硬化發生過程中的功能及調控機制。研究首先發現CKIP-1在心臟泡沫細胞形成過程中被顯著誘導表達，提示其可能參與泡沫細胞的調控，進一步的研究揭示CKIP-1抑制巨噬細胞對氧化低密度脂蛋白的攝取進而抑制泡沫細胞的形成。結合生物信息學分析和體內外生化實驗，發現CKIP-1特異下調脂蛋白攝取過程中發揮重要作用的清道夫受體LOX-1的表達，但不影響清道夫受體CD36和SR-A的表達。機制研究表明，CKIP-1通過偶聯蛋白酶體激活因子REGγ促進對LOX-1上游轉錄因子Oct-1的降解，從而抑制LOX-1的轉錄，通過此機制，CKIP-1抑制泡沫細胞的形成。在高脂誘導的動脈粥樣硬化小鼠模型中，敲除CKIP-1可顯著促進動脈斑塊的形成並增加斑塊的不穩定性和炎症反應，並通過骨髓移植構建嵌合鼠模型驗證CKIP-1缺陷引發的動脈粥樣硬化過程加重主要依賴於骨髓細胞的效應。該研究發現了CKIP-1在調控巨噬細胞功能和動脈粥樣硬化過程發揮重要生物學功能，並揭示了清道夫受體LOX-1及其轉錄因子Oct-1新的調節機制，有助於加深對動脈粥樣硬化發生機理的認識，為探索動脈粥樣硬化過程防治新思路提供了科學依據。