《PGC-1α轉基因兔抗動脈粥樣硬化機制中miRNA調控作用的研究》是依託南京大學，由姜曉宏擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PGC-1α轉基因兔抗動脈粥樣硬化機制中miRNA調控作用的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：姜曉宏
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
微小RNA（miRNA）是一種小的非編碼RNA，它通過轉錄後修飾在多種病理生理過程中調控相關基因的表達。近期研究在細胞水平證明，轉錄共激活因子 PGC-1α具有抗動脈粥樣硬化的作用。最近我們已基本成功構建了在血管平滑肌細胞中特異性表達高水平 PGC-1α的轉基因兔子，該種轉基因兔能夠顯著抵抗高脂誘導的動脈粥樣硬化斑塊形成。通過對人動脈硬化手術樣本檢測，我們發現 PGC-1α的mRNA升高，而蛋白表達卻明顯降低，基於miRNA對基因廣泛的轉錄後調控作用，我們預測他們很可能參與了此過程。首先，我們將使用生物晶片以及生物信息方法預測可能參與這一過程的miRNA；第二，檢測篩選出的miRNA是否能在細胞水平調控的PGC-1α的表達；第三，在轉基因兔中驗證miRNA對 PGC-1α抗動脈粥樣硬化功能的影響。我們希望通過篩選轉錄後水平上調節 PGC-1α的miRNA對動脈粥樣硬化的防治提供新的策略。
結題摘要
轉錄共激活因子PGC-1α作為線粒體功能的重要調控基因，分布於全身組織並參與多種生理過程及病理進程。迄今為止，大部分針對PGC-1α的研究尚集中在肝臟，骨骼肌，褐色脂肪及心肌等能量代謝最為旺盛的組織器官。根據我們的前期實驗結果，為了闡明在動脈粥樣硬化的發生髮展過程中PGC-1α的作用，我們構建了血管特異性高表達PGC-1α的轉基因兔，並結合收集的動脈粥樣硬化病人的樣本研究其可能的調控機制。在本項目中，我們證明在動脈粥樣硬化過程中，血管中PGC-1α蛋白的表達顯著降低，而在家兔血管中高表達PGC-1α能夠有效抵抗高脂誘導的動脈粥樣硬化斑塊的形成。進一步研究發現，在該病理條件下，miR-19b和miR-221/222通過在內皮層直接下調PGC-1α蛋白的表達，影響線粒體的數量及功能，導致內皮細胞內ROS的累積以及細胞凋亡促進局部炎症反應，最終造成動脈粥樣硬化的發生髮展。該研究從轉錄水平和轉錄後調控水平進一步揭示了動脈粥樣硬化的發生髮展機制，為其預防和治療提供新的理論依據和藥物靶點。
