基本介紹
- 中醫病名：珠蛋白生成障礙性貧血
- 外文名：thalassemia
- 別名：地中海貧血、海洋性貧血
- 就診科室：血液科
- 常見病因：珠蛋白鏈合成不足或缺如導致
- 常見症狀：貧血，肝脾大進行性加重，黃疸，發育不良等
病因,症狀,就醫,就診科室,相關檢查,鑑別診斷,治療,急性期治療,一般治療,藥物治療,輸血治療,手術治療,中藥治療,其他治療,前沿治療,預後,預防,
病因
珠蛋白生成障礙性貧血是由於血紅蛋白的珠蛋白肽鏈基因突變或缺失，導致珠蛋白肽鏈合成減少或完全缺失所引起的一種遺傳性慢性溶血性貧血。
根據珠蛋白鏈缺乏種類不同，分為α型、β型、δβ型、δ型、εβγδ型，其中α型和β型珠蛋白生成障礙性貧血較為常見。
- α珠蛋白生成障礙性貧血是α珠蛋白基因缺失或突變導致α珠蛋白鏈合成不足所致。
- β珠蛋白生成障礙性貧血是β珠蛋白基因突變導致β珠蛋白鏈合成不足所致。
症狀
珠蛋白生成障礙性貧血主要表現為貧血。根據嚴重程度不同，其臨床表現也不同。
- α珠蛋白生成障礙性貧血
根據其臨床表現，可分為4型：
重型α珠蛋白生成障礙性貧血
又稱Hb Bart’s胎兒水腫綜合徵，胎兒多於30～40周出現宮內死亡、流產，或早產並在出生後半小時內死亡。
胎兒呈現重度貧血，全身水腫，皮膚蒼白、剝脫，可有輕度黃疸，四肢短，可有胸水、腹水及心包積液，肝脾腫大，甚者有器官畸形。孕婦有下肢、腹壁水腫，可有妊娠高血壓，有Hb Bart’s胎兒水腫綜合徵娩出病史。
中型α珠蛋白生成障礙性貧血
又稱血紅蛋白H 病，可發生於兒童也可發生於成人。患兒在出生時無明顯症狀，大約一周歲出現血紅蛋白H病症狀，此時有輕度或中度貧血，大多數伴有輕度黃疸以及肝脾腫大，少數患者有骨骼的變化。合併感染、妊娠或服用磺胺類藥物、氧化劑類藥物時貧血可因溶血而明顯加重。
輕型α珠蛋白生成障礙性貧血
可無症狀，或僅有輕微貧血。妊娠狀態或感染時貧血可加重。
靜止型α珠蛋白生成障礙性貧血
無臨床表現，亦無貧血。
- β珠蛋白生成障礙性貧血
根據其臨床表現，分為5型。
重型β珠蛋白生成障礙性貧血
出生時可無症狀，於3～12個月出現症狀並進行性加重，表現為食慾不佳、餵養困難、腹瀉、激惹、發育緩慢、面色逐漸蒼白，脾臟進行性腫大。
由於長期重度貧血導致骨髓代償性增生，1歲後表現為頭顱變大、額頭隆起、顴骨高、鼻樑塌，兩眼距增寬，為β珠蛋白生成障礙性貧血的特殊面容。症狀、體徵隨著年齡的增長而越來越明顯。約80%未經治療的患兒將在出生後5年內死亡，其直接原因為嚴重貧血、高輸出量性心力衰竭、營養不足及感染。
輕型β珠蛋白生成障礙性貧血
症狀較輕，可能由於存在小細胞、低色素性紅細胞而被診斷，伴或不伴輕度貧血，也可無症狀。
中間型β珠蛋白生成障礙性貧血
通常於幼兒期發病，有中度貧血，肝脾腫大，骨骼變化不明顯。
靜止型β珠蛋白生成障礙性貧血基因攜帶者
無臨床症狀，只有紅細胞平均指數的降低。
β珠蛋白生成障礙性貧血複合β珠蛋白鏈結構異常
臨床表現變化較大，病情自輕至重不等。
就醫
當患兒出現面色蒼白、黃疸等症狀時，應及時就醫。珠蛋白生成障礙性貧血是遺傳性疾病，根據家族史、臨床表現及實驗室檢查，臨床診斷不難。
就診科室
可到兒童醫院血液科或血液病醫院相關科室或綜合醫院兒科、血液科等相關科室就診。
相關檢查
- 實驗室檢查
血常規檢查是地中海貧血篩查的首選方法，地中海貧血主要特徵是小紅細胞和低色素。
血紅蛋白分析
通過血紅蛋白電泳技術、毛細管電泳技術、高效液相色譜技術可對血紅蛋白進行分析，從而進行診斷。
地中海貧血患者常出現紅細胞滲透脆性降低。
- 其他檢查
珠蛋白生成障礙性貧血是遺傳性疾病，採用限制性內切酶酶譜法、聚合酶鏈反應（PCR）及寡核苷酸探針雜交法等進行基因分析，可進一步作出基因診斷。
鑑別診斷
血常規示小細胞低色素性貧血，然而缺鐵性貧血多有缺鐵，沒有溶血，紅細胞游離原卟啉（FEP）升高，血清鐵降低，可用鐵劑治療。
- 非球形細胞性溶血性貧血
紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏所致先天性非球形細胞性溶血性貧血（CNSHA）溶血嚴重者臨床表現和重型β珠蛋白生成障礙性貧血類似。但感染及氧化性藥物可以加重貧血，紅細胞Heinz小體陽性，HbF含量正常。
血塗片示紅細胞呈小球形，紅細胞滲透脆性以及孵育滲透脆性增加。
- 慢性自身免疫性貧血
Coombs試驗陽性。
- 幼年型粒單核細胞白血病
患兒有脾腫大，血紅蛋白電泳示HbF升高，但外周血和骨髓可出現幼稚白血病細胞，伴有染色體異常和相關基因突變。
治療
- 輕型、靜止型珠蛋白生成障礙性貧血一般無需治療；
- 對於血紅蛋白大於75g/L的輕型或中型珠蛋白生成障礙性貧血患者，若無明顯發育障礙，則無需特殊治療；
- 重型、中間型珠蛋白生成障礙性貧血患者可補充葉酸；
- 當患者嚴重貧血或出現溶血危象時，需對症治療。
輸血治療可減少與貧血和無效紅細胞生成相關的症狀及併發症。接受長期輸血療法或定期輸血的患者需要定期評估並治療鐵過載，必要時使用鐵螯合劑治療。異基因造血幹細胞移植（HSCT）對部分患者有效，可能適用於重度疾病患者。
總體而言，其治療目的是維持血紅蛋白濃度，保證患兒的生活質量，同時防治併發症。
治療前需要進行鐵負荷評估：
- 檢測血清鐵蛋白：當血清鐵蛋白升高時，在排除感染、肝炎及肝損害後，提示鐵負荷增加；同樣血清鐵蛋白降低時，在排除患兒維生素C缺乏後，提示鐵負荷減少。
- 肝穿刺活檢後通過原子吸收光譜學測定肝鐵濃度（LIC）是評價機體鐵負荷狀況的“金標準”，其敏感性和特異性都高。造血幹細胞移植前及年齡大於10歲的患兒建議進行LIC檢測。
當滿足以下三種情況其中之一時，即需要用藥：
- 輸血次數≥10～20次；
- 血清鐵蛋白＞1000μg/L；
- LIC＞7mg。
急性期治療
急性期治療主要是對於重度和極重度貧血的患者，需要輸血治療。研究表明維持Hb＞90g/L才能基本保證患兒正常生長發育，允許正常日常活動。
已經確診為重型β地貧患兒，推薦：當Hb＜90g/L的時候可以輸血；每2～5周輸血一次，每次輸濃縮紅細胞0.5～1.0個單位/10kg，每次輸血時間大於3～4小時；輸血後，Hb需要維持在90～140g/L；重度貧血的患兒可少量多次。
另外，一旦患者發生的急性失代償性心力衰竭，需要密切監測心電圖和血流動力學；糾正電解質異常；維持嚴密的血糖調控；最佳化腎、肝和甲狀腺功能；尋找其他的誘發因素（如感染等）；啟動鐵螯合治療等。
一般治療
適當補充葉酸，給予維生素B２，刺激維生素B６的代謝，從而改善貧血。
當有急性溶血危象的時候，首先去除誘因，積極輸注紅細胞，補液治療以糾正電解質紊亂和酸鹼失衡的狀態。
藥物治療
- 祛鐵治療
去鐵胺（DFO）
DFO是臨床上套用最廣、效果較好的祛鐵劑。
由於DFO口服吸收較差，並且再血漿中的半衰期短，因此只能採用持續皮下或靜脈輸注，睡前使用，每次輸注時間8～12小時以上；
兒童標準劑量、青春期前劑量，為防止影響骨骼良好生長，定期根據血清鐵水平調整。
維生素C與螯合劑聯合套用，可以增強DFO從尿中排鐵的作用，晚上睡覺前，空腹口服維生素C。
如果血清鐵蛋白持續升高或者合併有嚴重心臟病或在骨髓移植前，可以持續24小時靜脈滴注或皮下注射DFO。
注意事項：
- 用藥前後需要監測血清鐵蛋白和尿鐵。尿液呈橙紅色說明祛鐵治療有效。
- 皮下注射首選腹部，每天需要更換腹部注射的部位，從而幫助藥物吸收。
- DFO不能和血液一起靜脈滴注。
- DFO長期使用可能導致白內障和骨發育障礙，劑量過大可能會導致視力和聽覺減退。
- 維生素C可間接影響心肌細胞，在重度鐵負荷的時候不要使用大劑量維C；在停用DFO期間也應停止服用維C。
去鐵酮（DFP，L1）
- DFP療效不佳時，可聯合去鐵胺一起使用；
- 不推薦與維生素C聯合套用；
- 長期使用可能導致關節痛、關節炎等，建議停藥觀察；
- 最嚴重的不良反應是粒細胞減少和缺乏症，應定期複查血常規。
地拉羅司（DFX，ICL670）
地拉羅司是一種新型口服鐵螯合劑，適用於2歲以上患兒，每天一次，飯前口服使用。
輸血治療
目的在於維持患兒血紅蛋白濃度，抑制骨髓中缺陷紅細胞的產生。
輸血計畫
研究表明採用高量輸血的方法去維持Hb＞90g/L，才可以保證患兒的生長發育以及正常的生活，抑制骨髓和髓外造血，並控制鐵負荷在最低限度。
對於重型β珠蛋白生成障礙性貧血的患兒推薦：當Hb＜90g/L的時候可以輸血；每2～5周輸血一次，每次輸紅細胞0.5～1.0個單位/10Kg，每次輸血時間大於3～4小時；輸血後，Hb需要維持在90～140g/L；重度貧血的患兒可少量多次。
血液製品的選擇
- 最好採用去除白細胞之後的濃縮紅細胞製品；
- 選擇血型相同的紅細胞製品；
- 有過敏反應的患兒應選擇洗滌紅細胞；
- 避免套用有血緣關係的親屬血液；
- 也可採用幼紅細胞輸注。
輸血反應以及處理
- 發熱：嚴重時立即停止，採用物理或藥物降溫；
- 過敏：立即停止，靜脈滴注腎上腺素和地塞米松；
- 溶血反應：立即停止，並擴容利尿，保護腎臟；
- 細菌污染：立即停止，抽取患兒以及供血者的血進行細菌培養，抗生素抗感染；
- 循壞超負荷：根據情況減慢滴速以及控制輸血量；
- 降低傳染病：嚴格選擇供血者。
手術治療
是目前臨床上根治重型β珠蛋白生成障礙性貧血的唯一方法。對有HLA相契約胞供體的重型β地中海貧血患者應作為首選治療。根據幹細胞來源可以分為骨髓移植、外周血幹細胞移植以及臍血移植。原則是根據HLA配型進行選擇。
切除指征：重度貧血；輸血需求急劇增加；生長遲緩；經過祛鐵治療之後鐵負荷還增加的患者；脾功能亢進導致其他血細胞減少；脾大並伴左上腹疼痛等症狀，有脾破裂和巨脾壓迫的可能；脾梗死或者脾靜脈血栓形成；患兒應＞5歲。
術後需要預防血栓形成和抗感染治療。
中藥治療
該疾病的中醫治療暫無循證醫學證據支持，但一些中醫補腎生血治療方法或藥物可緩解症狀，建議到正規醫療機構，在醫師指導下治療。
其他治療
疼痛治療
地中海貧血患者可能出現與骨質疏鬆或脾腫大相關的疼痛，關節疼痛也常見，可給予相應的止痛治療。
前沿治療
有幾種在研方法可改善β地中海貧血的紅細胞生成：
- 紅細胞成熟劑 luspatercept：luspatercept（舊稱ACE-536）是一種皮下製劑，可隔離活化素A以及轉化生長因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）家族相關成員，對紅細胞成熟有重要作用，促進紅細胞生成和骨形成。
- 另外一些藥物：組蛋白去乙醯基酶（histone deacetylase, HDAC）抑制劑和去甲基化藥物可能通過表觀遺傳學機制增加紅細胞生成。
預後
珠蛋白生成障礙性貧血患者的預後差異很大，隨著治療的進步生存率不斷增加。輕型患者預後較好，重型患者如果從嬰兒期開始積極治療，維持血紅蛋白正常，臨床症狀明顯改善甚至近於正常。此外，在鐵過載得到最佳治療的情況下，患者預後明顯改善。
多種珠蛋白生成障礙性貧血併發症是由鐵過載引起，其原因是無效紅細胞生成促進了過度的鐵吸收，而長期輸血可使其進一步加劇。珠蛋白生成障礙性貧血主要有以下併發症：
- 心肺併發症
重型、中間型珠蛋白生成障礙性貧血患者有發生多種心肺併發症的風險，包括心力衰竭、心包炎、心律失常和肺高壓。這些併發症可能由低氧血症、貧血、糖尿病血管疾病和鐵過載共同造成。
- 肝功能受損
鐵過載可以導致肝功能受損，如果不治療最終會發生肝硬化。
- 內分泌併發症
重型、中間型珠蛋白生成障礙性貧血導致多種內分泌併發症的風險增加，包括糖尿病、性腺功能障礙伴青春期延遲和不孕不育，以及甲狀腺功能障礙。
- 骨骼併發症
中間型、重型珠蛋白生成障礙性貧血的主要骨骼併發症與髓外造血和骨髓紅系增生有關。這可導致骨質減少/骨質疏鬆、過早肢體縮短、骨骼成熟延遲以及面部和其他骨骼結構改變，從而導致容貌和牙齒異常以及病理性骨折。
重型、中間型珠蛋白生成障礙性貧血患者的深靜脈血栓風險增加，脾切除可進一步增加這種風險。
預防
一般來說，如果兩名屬同一類型的地中海貧血患者結合，便有機會生下重型貧血患者。要想有效預防本病，需抽血進行肽鏈檢測和基因分析，若證實本身和配偶同屬β型極輕型或輕型地貧患者，子女將有四分之一的機會完全正常、二分之一的機會成為輕型貧血患者，四分之一的機會成為中型或重型貧血患者。鑒於本病缺少根治的方法，臨床中、重型預後不良，故在婚配方面醫生應向有陽性家族史或患者提出醫學建議，進行婚前檢查和胎兒產前基因診斷，避免下一代患兒的發生。
參考來源：
