地拉羅司（deferasirox）化學名為 4-[3,5-二(2-羥基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸，是由瑞士諾華製藥公司研究開發的鐵螯合劑產品，是美國 FDA 批准的第一個能夠常規使用的口服驅鐵劑，獲準在≥2歲 、輸血造成的慢性鐵負荷過多的患者中使用 , 在歐洲它被推薦作為 6 歲以上地中海貧血鐵過載患者的一線用藥, 國內目前正在進行臨床研究；Ⅱ 、Ⅲ期臨床試驗及藥代動力學研究均表明，其具有良好的安全性和耐受性, 且能顯著降低心臟、肝臟鐵負荷, 易於被患者接受。同時，其也具有抗真菌(如在富含鐵環境中生長的毛黴菌 )、抗細胞增殖、抗瘧疾 、抗氧化應激損傷 、抗細胞毒誘導細胞凋亡等藥物學特性；可用於繼發性血色病、遲發性皮膚卟啉病等疾病的治療。
基本介紹
- 中文名：地拉羅司
- 英文名：Deferasirox
- 別稱：4-[3,5-二(2-羥基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸;去鐵斯若
- 化學式：C21H15N3O4
- 分子量：373.36200
- CAS登錄號：201530-41-8
- 熔點：260-262ºC
- 沸點：651ºC
- 密度：1.472g/cm3
- 閃點：347.5ºC
化合物簡介,基本信息,物化性質,製備方法,合成路線,藥理毒理,藥代動力學,適應症,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：地拉羅司
中文別名：去鐵斯若；拉羅司雜質；地拉羅司-D4；地拉羅司(去鐵斯若)；4-[3,5-二(2-羥基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸
英文名稱：deferasirox
英文別名：ICL-670；Exjade；Deferasirox;
CAS號：201530-41-8
分子式：C21H15N3O4
結構式：
分子量：373.36200
精確質量：373.10600
PSA：107.95000
LogP：1.08550
物化性質
密度：1.472g/cm3
熔點：260-262ºC
沸點：651ºC at 760mmHg
閃點：347.5ºC
折射率：1.699
蒸汽壓：0mmHg at 25°C
製備方法
以水楊酸為原料，經氯化亞碸氯化得到水楊醯氯，水楊醯氯與水楊酸醯胺在高溫減壓蒸餾條件下代替普通回流的方法得到中間體，通過高溫減壓蒸餾，可蒸出大量低沸物和副產物，使中間體的質量分數由 88.7%提高至 97.5%。最後對羧基苯肼鹽酸鹽在先脫除鹽酸後，與中間體環合製備地拉羅司產物，減少了反應後處理中脫鹽、蒸除溶劑等操作，同時減少了無水乙醇的使用量，使操作更加簡便。
1.水楊醯氯（化合物 1）的製備
在反應瓶中加入水楊酸（13.8 g，0.1 mol）、無水吡啶 10 滴、氯化亞碸 10 mL，室溫下攪拌反應30 min，緩慢升溫至 70 ℃攪拌，至幾乎無氯化氫氣體放出，再升溫至 80 ℃，攪拌 3 h。減壓蒸出剩餘氯化亞碸，得淡黃色液體，冷卻析出結晶，直接用於下一步反應。
2.2-(2-羥苯基)-[1,3]苯並 嗪酮（化合物 2）的製備
在裝有蒸餾裝置的反應瓶中加入水楊醯胺（13.7 g，0.1 mol）和上步反應製得的化合物 1，加熱至 180 ℃，邊反應邊減壓蒸餾 3 h 以除去反應得到的水。在熔化下（保溫）加入 50 mL 無水乙醇，析出固體黃色產物，濾過，無水乙醇重結晶，得黃色產物 16.8 g，收率 70.3%，mp 210～213 ℃。
3.對羧基苯肼鹽酸鹽（化合物 3）的製備
在 250 mL 三口燒瓶中加入對氨基苯甲酸（6.85g，0.05 mol），蒸餾水 10 mL，攪拌成糊狀，低於 5℃下滴加濃鹽酸 12.5 mL，冰–鹽浴冷卻至 5 ℃，在攪拌下慢慢滴加由亞硝酸鈉（3.5 g，0.05 mol）溶於少量水（8 g）的飽和溶液進行重氮化反應，控制反應溫度低於 5 ℃，滴加完畢後繼續攪拌30min，然後將此重氮鹽溶液倒入預先冷卻至 5 ℃的亞硫酸鈉（25.2 g，0.2 mol）溶於水（100 mL）的溶液中，於此溫度下攪拌 30 min，升溫至 80 ℃，保溫 1.5 h，橙紅色溶液變至微黃色，冷卻至室溫，緩慢加入鹽酸酸化至 pH 3，得對羧基苯肼鹽酸鹽沉澱，濾過，晾乾後備用，得白色產物 8.3 g，收率88.3%。
在 250 mL 三口燒瓶中加入對氨基苯甲酸（6.85g，0.05 mol），蒸餾水 10 mL，攪拌成糊狀，低於 5℃下滴加濃鹽酸 12.5 mL，冰–鹽浴冷卻至 5 ℃，在攪拌下慢慢滴加由亞硝酸鈉（3.5 g，0.05 mol）溶於少量水（8 g）的飽和溶液進行重氮化反應，控制反應溫度低於 5 ℃，滴加完畢後繼續攪拌30min，然後將此重氮鹽溶液倒入預先冷卻至 5 ℃的亞硫酸鈉（25.2 g，0.2 mol）溶於水（100 mL）的溶液中，於此溫度下攪拌 30 min，升溫至 80 ℃，保溫 1.5 h，橙紅色溶液變至微黃色，冷卻至室溫，緩慢加入鹽酸酸化至 pH 3，得對羧基苯肼鹽酸鹽沉澱，濾過，晾乾後備用，得白色產物 8.3 g，收率88.3%。
4.地拉羅司的製備
將化合物 3（3.8 g，0.02 mol）用 30%NaOH 調節 pH 值至 6，攪拌，靜置分層，分去水層，油層為對羧基苯肼。將油層置於燒瓶中，加入化合物 2（5.0g，0.02 mol），在無水乙醇溶液（75 mL）中回流反應 2 h。冷卻，析出結晶，濾過，用 10 mL 冰乙醇洗滌，乾燥，乙醇–水重結晶，得微黃色產物 6.3 g，收率 84.45%。
合成路線
藥理毒理
1、地拉羅司是口服的活性螯合劑，與鐵（Fe3+）具有高度選擇性。它是具有3個突起的配基，以2:1的比例與鐵高親和性結合。
2、儘管地拉羅司與鋅和銅的親合力非常低，但是給藥後血清中這些痕量金屬的濃度仍有不同程度的下降。尚不明確這些金屬濃度的降低的臨床意義。
3、重複給藥毒性：長期毒性研究中的主要發現為腎毒性，膽管改變及晶狀體渾濁（白內障）。
4、生殖毒性、遺傳毒性、致癌性：沒有證據表明每天口服劑量高達75mg/kg（相當於按照mg/m2計算得到的MRHD的0.6倍）的地拉羅司對雄性和雌性大鼠的生育能力和繁殖能力有不良影響。
藥代動力學
1、吸收：口服地拉羅司後，達峰時間（Tmax）大約為1.5-4小時。
(1)、地拉羅司片劑的絕對生物利用度(AUC)為73.5±12.8%。單次給藥後和在穩態條件下，地拉羅司的Cmax和AUC都大致隨劑量呈線性的增加。
(2)、多次給藥後，地拉羅司的暴露水平有所增加，蓄積因子為1.3-2.3。地拉羅司口服分散片的絕對生物利用度（AUC）約為靜脈給藥的70%。
(3)、當與高脂肪早餐一起服用時（脂肪含量>卡路里總量的50%），總暴露量（AUC）大約增加了1倍；而與標準早餐同時服用時，大約增加50%。
(4)、在正常或高脂飲食的餐前30分鐘服用時，地拉羅司的生物利用度（AUC）中度增加（大約13-25%）。
2、分布：地拉羅司與血漿蛋白高度結合（約99%），而且幾乎只與血清白蛋白結合，在成人穩態分布容積（Vss）為14.37±2.69升。
2、分布：地拉羅司與血漿蛋白高度結合（約99%），而且幾乎只與血清白蛋白結合，在成人穩態分布容積（Vss）為14.37±2.69升。
適應症
用於因需要長期輸血而引致鐵質積聚的患者(如患有地中海貧血症或其他罕見的貧血症) ，適用於兩歲以上兒童及成人服用。
用法用量
建議有鐵質積聚患者，例如需要長期輸血人士(輸血量達100毫升/公斤) 及血清鐵蛋白超過1000微克/升；對應身體重量，初期建議每日服用20毫克/公斤劑量的地拉羅司，視乎血清鐵蛋白指標的改善情況，患者可能需要調校或增加服用地拉羅司的劑量，一般會以5毫克/公斤或10毫克/公斤為單位作劑量調升，但服用總劑量不應超過每日30毫克/公斤。
不良反應
常見不良反應：腹瀉、嘔吐、頭痛、腹痛、發燒、皮疹、增加血清肌酸酐(Creatinine)等。
其他不良反應：肝酵素增加、咳嗽、喉嚨發炎、蕁麻疹。
不宜與含有鋁質的藥物(如中和胃酸藥)同服。
禁忌
對地拉羅司或當中任何成份過敏者。
注意事項
- 地拉羅司可能會引起皮疹，一般皮疹會自動消失而不需作劑量調校或停止用藥；若情況嚴重或持續，便應停止用藥。
- 患者視覺或聽覺可能會有影響。
3. 應在餐前30分鐘服用。
4. 應在每日相同時間服用。
孕婦及哺乳期婦女用藥
慎用。
兒童用藥
6歲以下兒童慎用恩瑞格。2歲以下兒童不宜使用。
老年用藥
慎用。
藥物相互作用
1、避免與UDP-葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）強誘導劑（如利福平、苯妥英、鎮靜安眠劑、蛋白酶抑制劑），考來烯胺合用。
2、不能與含鋁的抗酸劑同時給藥。不能與其它鐵鰲合治療合用。
3、慎與瑞格列奈，有潛在致潰瘍作用的藥物如NSAIDs、可的松類，或口服雙膦酸鹽，經CYP3A4代謝的藥物（如環孢素、辛伐他汀、激素避孕劑）合用。在進行鎵-67顯像前至少5天暫停恩瑞格。
藥物過量
1、有服藥過量（連續幾周服用處方量2-3倍的劑量）的病例報導。一例個案報導，過量服藥導致亞臨床肝炎，在停藥後消退，未見長期影響。
2、鐵過載的地中海貧血患者可耐受單劑量80mg/kg的給藥，僅出現輕微的噁心和腹瀉。
3、健康志願者者單劑量給予40mg/kg可被良好耐受。
