新型核苷類似物的設計、合成和抗腫瘤活性研究

《新型核苷類似物的設計、合成和抗腫瘤活性研究》是依託天津大學，由郭翔海擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：新型核苷類似物的設計、合成和抗腫瘤活性研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：郭翔海
• 依託單位：天津大學

項目摘要

核苷類化合物在抗腫瘤及抗病毒方面有著重要的作用，其化學及藥物研究一直是醫藥界所關注的焦點。目前使用的核苷類抗腫瘤藥物存在著耐藥性（包括多藥耐藥性）的問題。另外，核苷類藥物普遍存在毒副作用較大、吸收差和代謝快等缺點。本課題以具有抗腫瘤活性的天然核苷類物質克力托辛的結構為基礎，採用計算機輔助藥物設計的方法對克力托辛及其衍生物的活性進行歸納和總結，提出結構改造建議。結合已知核苷類藥物齊多夫定（AZT）和硫代-phosphoramidite 的結構特點，設計出兩個系列的新型克力托辛衍生物，制定合理的合成路線併合成這些化合物，探索其對於幾種小鼠腫瘤細胞系和人癌細胞系的抗腫瘤活性。本研究可為具有獨特2',3'-二脫氧-3'-疊氮基（氨基）糖基結構的新型克力托辛類似物提供合理的合成策略和方法；同時能為尋找、發現活性更強、作用更持久、毒性更低的腫瘤治療藥物提供新型藥物分子實體以及開發參考建議。

結題摘要

Clitocine，6-氨基-5-硝基-4-（β-D-呋喃核糖基氨基）嘧啶，是一種從蘑菇 Clitocybe inversa 中分離出的天然核苷。研究發現，Clitocine 及其衍生物的抗腫 瘤活性良好。本文對 Clitocine 的結構進行修飾和改造，套用線性合成法和匯聚 合成法合成了一系列2-脫氧Clitocine和它的衍生物，為新型Clitocine衍生物提供 合理的合成策略和方法。首先研究了 2，3-二脫氧-3-疊氮基核糖的合成方法，比較了三種合成 1-疊氮 基-2-脫氧核糖的途徑，接著 5 位上保護基，3 位空間位置反轉上甲磺醯基，得到 1-疊氮基-2-脫氧-3β-O-甲磺醯基-5-O-對氯苯甲醯基核糖，隨後選擇性氫化 1-疊氮 基，得到製備最終產物 1-氨基-2，3-二脫氧-3-疊氮基-5-O-對氯苯甲醯基核糖的 關鍵中間體 1-氨基-2-脫氧-3β-O-甲磺醯基-5-O-對氯苯甲醯基核糖。總收率為 5.1%。接著以 2-脫氧-D-核糖為起始原料，經過甲基化、上保護，Mitsunobo 反 應和疊氮化得到 1-甲氧基-3-疊氮基-5-O-叔丁基二甲基矽基-2, 3-二脫氧-D-核糖， 總收率為 19.7%。 其次以 1-氯-2-脫氧-3，5-O-二對氯苯甲醯基核糖為原料，經過 1-疊氮化，選 擇性氫化 1-疊氮基，得到 1-氨基-2-脫氧-3，5-O-二對氯苯甲醯基核糖，接著與 4,6-二氯-5-硝基嘧啶發生偶聯並去保護得到最終產物 2-脫氧 Clitocine，其中異頭 碳混合物 α:β=4:1。最後套用匯聚合成法分別合成了 2-脫氧 Clitocine 及其鹼基取代的衍生物。 以 1-甲氧基-3,5-二對氯苯甲醯基-2-脫氧-D-核糖為起始原料經過 1-乙醯氧基化 及 1-氯化分別得到 1-乙醯基-3,5-O-二對氯苯甲醯基-2-脫氧-D-核糖和 1-氯-3,5-O- 二對氯苯甲醯基-2-脫氧-D-核糖，收率最高為 79%和 76%。接著分別與 4,6-二氨 基-5-硝基嘧啶偶聯並去保護基得到 2-脫氧 Clitocine，產物幾乎全部為 β 構型。 之後套用同樣的方法與合成的鹼基衍生物 發生糖苷化反應並去保護得到 2-脫氧 Clitocine 鹼 基取代鹼 基取代的衍生物，總收率分別為 24%和 3%。