核苷類藥物

核苷類藥物是臨床上用於治療病毒感染性疾病、腫瘤、愛滋病的一類重要的藥物。在目前使用的抗病毒藥物中近50%是核苷類藥物,抗腫瘤藥物阿糖胞苷(Cytarabine),去氧氟尿苷(Doxifluridine)等也屬於核苷類。

一、簡介

核苷和脫氧核苷是由核苷鹼基分別和核糖或脫氧核糖以苷鍵形式而構成的，它們是組成核糖核酸(RNA)和脫氧核糖核酸(DNA)的基本元件，是遺傳基因的基礎。核苷和脫氧核苷系列衍生物具有多種生物活性物質，可以直接或間接地作為藥物使用，在治療多種重大的疾病方面起到極其重要的作用，國外已經研究開發出系列化藥物並商品化，國內研究與開發較晚，發展前景非常廣闊。

二、合成方法

1.化學合成法

化學合成法是核苷類藥物傳統的製造方法，但有步驟多、難度高、周期長且有異構體產生等缺點。例如,在用化學法對天然核苷進行化學修飾時,往往需要先對鹼基或核糖基團進行保護,此後再去除保護基團,這樣,合成反應總收率將會降低。在用化學法進行鹼基與核糖的縮合反應時,還可能形成α-異構體,也會影響產率。

2.酶法合成

酶法合成核苷類藥物的原理是利用微生物中產生的核苷磷酸化酶催化核苷、鹼基轉換反應,即由廉價供應的天然核苷為原料,將其核糖基進行化學修飾後作為核糖基供體,利用核苷磷酸化酶或脫氧核糖轉移酶為酶源,天然的雜環鹼基為核糖基受體,通過酶催化合成核苷及其類似物酶法合成的優點在於可合成複雜的生物分子,能與特定基團選擇性結合,無需基團保護。酶反應效率高,其底物可以是天然底物的類似物。

三、套用

核苷與脫氧核苷系列化合物主要用於醫藥領域，用途廣泛，而且新產品層出不窮，套用範圍不斷擴大。

1.抗病毒藥物

核苷類抗病毒藥物品種繁多，結構多樣，主要以破壞病毒轉錄，干擾或終止病毒核酸的合成為目的，用於抗皰疹病毒、HIV、HBV、以及流感和呼吸系統病毒等DNA和RNA病毒。目前在這方面套用最多，而且新出現的藥物主要集中於治療上述疾病。

2.抗腫瘤藥物

目前用於臨床和正在研究的核苷類抗腫瘤藥物有數十種，它們的主要作用是干擾腫瘤的DNA合成，或者影響核酸的轉錄過程，抑制蛋白質的合成，從而達到治療腫瘤的效果。

3.抗真菌類藥物

具有這方面作用的核苷類化合物已經有多種用於臨床套用，其中有部分產品對多種真菌具有抑制作用，而且對哺乳動物幾乎無毒性。

4.抗抑鬱藥物

核苷類藥物可以用於治療神經系統疾病，有非常強的抗抑鬱作用，有的藥物同時可以用作治療關節疾病的鎮痛劑，對腦血管功能障礙也有效。5.其它方面

核苷及其核苷酸系列化合物，有的可以作為高效食用增鮮劑；一些寡核苷酸不僅可以用於基因療法，還可以用作案件偵破、考古以及作為DNA計算機的元件等。

核苷類藥物是通過基因療法（基因治療）來發揮作用。基因治療是將特定的遺傳物質（核苷酸的片段）轉入患者特定的細胞內，以達到頂防和改變疾病狀態的目的。基因療法給許多其他治療方法無法治癒的疾病患者帶來福音，而且發展迅速。為了防止體內的酶對治療基因片段的破壞與降解，研究人員不斷發明和完善對核苷酸片段的保護與修飾，以期取得理想的效果。1998年美國ISIS製藥公司上市了全球第一個基因藥物：VitraveneTM，用於治療巨細胞病毒性視網膜炎。目前世界上已有近百種基因藥物處於臨床研究階段，預計5年內將有十多種基因藥物上市，將給許多難以治癒的疾病帶來曙光。

四、代表藥物

1.核苷類抗病毒藥物

抗病毒藥物的問世比抗生素晚15~20年，但其發展速度卻遠遠落後於抗生素。自從1977年阿昔洛韋問世後，抗病毒藥物市場才真正起步。隨著AIDS和病毒性肝炎等疾病在全球迅速蔓延，對治療藥物的需求急劇增加，促進了新藥的研製及銷售市場的迅速發展。儘管如此，目前上市的抗病毒藥物只有20餘種，僅為抗感染藥物的十四分之一左右。

近年來，抗病毒類藥物逐步發展，現已成為國內外醫藥市場上令人矚目的活躍品種之一，抗病毒藥物在世界抗感染藥物市場中僅次於抗生素，位列第二，其銷量連年猛增。據不完全統計，1996年抗病毒藥物在世界七大主要藥物市場（美、英、法、德、意、西班牙和日本）的銷售總額為32.2億美元，到2000年為71億美元，預計2008年將超過110億美元。

表1.核苷類抗病毒藥物的分類

類別	藥物
抗逆轉錄酶病毒藥物	齊多夫定、地丹諾辛、司他夫定、 拉米夫定、阿巴卡韋、扎西他賓、 泰諾夫韋 DF
抗肝炎病毒藥物	拉米夫定、單磷酸阿糖腺苷
抗皰疹類病毒藥物	阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、 噴昔洛韋、阿糖腺苷、碘苷( IDU)、 三氟胸苷、溴乙烯去氧尿苷、西多 福韋、單磷酸阿糖腺苷
抗巨細胞病毒藥物	更昔洛韋、西多福韋、

早期臨床上套用的核苷類抗病毒藥物主要有碘苷、利巴韋林、阿昔洛韋等，20世紀80年代開始，由於HIV的出現，核苷類藥物被廣泛套用於抗HIV的治療，隨著研究的不斷深入，發現絕大多數L-型的核苷類藥物同樣具有抗HBV作用，並逐步將其開發為抗HBV藥物。

2.核苷類抗HIV藥物

愛滋病即獲得性免疫缺陷綜合症（AIDS）是由人類免疫缺陷病毒HIV感染人類免疫系統所致。HIV對輔助T淋巴細胞（T-helperlymphocyte，T4或CD4）有選擇趨向性，同時也能感染單核細胞、巨噬細胞及中樞神經系統細胞。進入細胞後，HIV利用逆轉錄酶將病毒RNA逆轉錄為DNA，隨後在整合酶作用下，整合到宿主細胞的染色體中，從而成為人體細胞基因的一部分，和細胞一起繁殖。由於HIV可以在人體細胞內潛伏，其一旦繁殖，會導致病人CD4細胞嚴重傷亡，進而誘發一系列相關疾病。

當前，抗愛滋病病毒（HIV）藥物研究不斷翻新，一些新的抗HIV藥物相繼問世。截至2005年11月，共有26個抗HIV藥物被美國食品藥品管理局（FDA）批准投入市場，其中約1/3為核苷類藥物。相關研究表明，已有的抗HIV藥物只能降低HIV感染者體內的病毒載量，而不能根治愛滋病，所以開發新型抗HIV化學藥物仍然任重道遠。

已有的研究表明，HIV入侵細胞可大致分為5個階段：第一階段，HIV外膜的糖蛋白gp120特異性地與T淋巴細胞表面的CD4分子結合，並與輔助受體（CCR5，CXCR4等）結合，介導HIV外膜與靶細胞發生融合，將HIV病毒核心顆粒釋放進入靶細胞。第二階段，HIV進入細胞後，病毒的反轉錄酶以病毒RNA為模板，反向轉錄成雙鏈病毒DNA。第三階段，部分合成的雙鏈DNA以核酸-蛋白複合體的形式轉運到細胞核內，通過病毒的整合酶與宿主細胞DNA整合。第四階段，病毒DNA在宿主細胞內轉錄成mRNA，並經過剪接、翻譯，合成病毒所需的結構蛋白。第五階段，已合成的蛋白與病毒在細胞膜上重新裝配形成新的病毒顆粒，通過芽生從細胞中釋放。

依據HIV感染細胞的5個階段特點，設計抗HIV化學藥物的思路就得以明晰，可以劃分為針對HIV的五類抑制劑：進入宿主細胞抑制劑，逆轉錄酶抑制劑，整合酶抑制劑，蛋白酶抑制劑（PIs）和裝配及釋放抑制劑。而核苷類藥物多為逆轉錄酶抑制劑。

五、研究方向

核苷系列藥物的重要性是勿容置疑的，而且中國與國外差距很大，今後要加快核苷及其衍生物的開發與生產。由於天然核苷的多樣性，為了防止體內酶對各種特定的核苷酸片段的降解，需要在核苷或核苷酸的不同部位引入保護基或進行結構修飾；而且為了治療不同的疾病或者抵抗與防止病毒與腫瘤細胞的抗藥性，發展特殊結構的核苷類藥物，就必須對核昔鹼基、核苷酸、核糖、核苷鍵構型等多方面進行改造、變換，開發出多種千變萬化的適應治療多種疾病的核苷類藥物。為了促使中國核苷類藥物及其中間體的快速發展，我們應首先在以下一些方面率先進行研究與開發，儘快實現擁有自己特色的產品系列，今後的研究與開發的主要方向如下：

核苷鹼基：鹼基為芳香氮雜環化合物，主要是嘧啶、嘌呤以及其他的五元、六元等氮雜環化合物和它們的修飾性衍生物。由於核酸中存在大量稀有核苷，該類化合物開發前景與空間巨大，而且中國在嘧啶和嘌呤合成研究與生產方面具有一定基礎，因此國內應重點開發該類化合物，並不斷尋求清潔合成工藝，降低生產成本。

核糖類化合物：核糖類包括呋喃核糖和其他各種修飾與保護的衍生物和立體異構體、開環糖類以及其他碳環化合物，品種眾多。目前中國開發生產較少，可以利用豐富的農產品資源和生物發酵技術開發該類產品。

保護試劑：在各種類型的核苷合成中需要大量的各類保護試劑的幫助。這些試劑品種繁多，有的合成簡單，有的比較複雜，其中主要試劑包括：核酸鹼系中的羥基、氨基等保護試劑；糖基的保護試劑；修飾磷酸的保護試劑等等。目前國內能夠生產比較簡單的保護試劑，而在比較複雜的核酸類保護試劑開發方面較為薄弱。

目前應加快上述一些化合物的開發研究，儘快促進產業化進程，有了這些產品的成功生產與套用，將給我國核苷類藥物的研製與生產提供可靠的物質基礎。