a包括可能、很可能、相關或不清楚是否與治療方法相關的不良事件。 b A1463022和A1463027研究。 c包括A1463026和A1463014，A1463014研究是一個多國家的、隨機雙盲的II期研究，該研究是在使用拉米夫定治療中復發病毒血症的患者中進行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1，0.5和1.0mg），或繼續每日一次服用100mg拉米夫定，持續52周。 恩替卡韋片國外實驗室檢查檢測指標異常 表3列出四項臨床試驗中使用恩替卡韋和拉米夫定治療後，實驗室檢查異常的發生頻率。
a治療期間，除白蛋白（dl），肌酐增高≥0.5mg/dl，ALT>10 x ULN和>2倍基線水平以外所有指標較基線值變差達3級或4級； b A1463022和A1463027研究。 C包括A1463026和A1463014，A1463014研究是一個多國家的、隨機雙盲的Ⅱ期研究，該研究在使用拉米夫定治療中復發病毒血症的患者中進行，這些患者或改力每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1，0.5和1.0mg），或繼續每日一次服用100mg拉米夫定，持續52周。 d包括血常規、常規生化、腎功能和肝功能檢查、胰酶和尿常規 e 3級=3+大量、≥500mg/dL；4級=4+，顯著、嚴重 f 3級=3+大量；4級=≥4+，顯著、嚴重、多量 ULN:正常值上限 在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過程中發生ALT增高達1 0倍的正常值上限和基線值的2倍時，通常繼續用藥一段時闊，ALT可恢復正常；在此之前或同時伴隨有病毒載量2個對數值的下降。故在用藥期間，需定期檢測肝功能。 停止治療後的肝炎加劇（見【警告】） 肝炎急性加劇或ALT復燃的定義為：ALT大於10倍的正常值上限和大於2倍患者的參考水平（基線值或停藥時最後一次檢測值間的最小值）。所有停止治療（無論何種原因）的患者中，出現了ALT復燃的患者例數均記錄在表4中。這些研究中，如果在第52周或之後達到方案所規定的治療應答後，可允許一亞組患者停藥。如果未達到治療應答而停用恩替卡韋則停藥後發生ALT復燃的機率可能更高。
藥理作用 微生物學 作用機制 本品為鳥嘌呤核苷類似物，對B肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底 物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉錄酶）的所有三種活性：(1) HBV多聚酶的啟動；(2)前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成；(3) H8V-DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δ DNA多聚酶和線粒體y DNA多聚酶抑制作用較弱，K值為18至大於160μM。 抗病毒活性 在轉染了野生型B肝病毒的人類HepG2細胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA台成所需濃度（EC50）為0.004 H M。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株(rtL180M，rtM204V)的EC50的中位值是0.026 μM(範圍0.01至0.059 μ M)。 恩替卡韋與HIV核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)聯合給藥，不太可能降低恩替卡韋的抗H8V療效或後一類藥物中任何一種藥物的抗HIV療效。細胞培養中檢驗HBV聯合治療，發現在大範圍濃度內，阿巴卡韋，去羥肌昔，拉米夫定，司他夫定，替諾福韋或齊多夫定對患替卡韋的抗HBV活性均無拮抗作用。在HIV抗病毒活性實驗中，當恩替卡韋濃度大於體內峰濃度4倍時，恩替卡韋對於6種NRTIs藥物的細胞培養中的抗HIV活性無拮抗作用。 抗HIV病毒活性 全面分析恩替卡韋對一組實驗室分離毒株以及臨床分離的Ⅰ型人類免疫缺陷毒株( HIV-1)的抑制活性，在不同細胞及實驗條件下獲得的EC50值範圍是0.026到>10μM；當病毒水平降低時觀察到更低的EC50值。在細胞培養中，恩替卡韋在微摩爾濃度水平時可選擇出HIV逆轉錄酶的M184I位點置換，在恩替卡韋高濃度水平時證實了抑制作用。含M184V位點置換的HIV變異株對恩替卡韋失去敏感性。 耐藥性 細胞培養 位於逆轉錄酶區有rtM204I/V和rtL180M位點置換的拉米夫定耐藥株（LVDr）對恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合併其他恩替卡韋耐藥氧基酸rtT184，rtS202和/或rtM250微店改變的，在細胞培養還發現，對恩替卡韋的敏感性降低。合併其他（rtT184A，C，F，G，I，L，M或S；rtS202C，G或I；和/或rtM250I，L或V）位點置換的臨床分離株與野毒株相比，對恩替卡韋的敏感性進一步降低了16至741倍。單獨出現rtT184，rtS202和rtM250恩替卡韋耐藥位點置換的病毒株對恩替卡韋的敏感性僅有一定影響，在超過1000例沒有拉米夫定耐藥位點置換的患者中未觀察到敏感性降低。細胞培養中發現，耐藥性是通過改變HBV逆轉錄酶減少競爭結合而介導的，耐藥的HBV毒株複製能力減弱。 臨床研究中對初始接受恩替卡韋0.5mg（核苷初治）或1mg（拉米夫定失效）治療，並且在治療24周或之後，對於在治療中做了HBV-DNA PCR檢測的患者均進行了耐藥監測。 核苷類藥物初治患者：核苷類藥物初治患者研究中，恩替卡韋長達144周治療發現有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韋耐藥位點置換基因檢測證據的患者比例<1%（見表5）。發現這些位點的置換僅在出現拉米夫定耐藥位點（rtM204V和rtL180M）的基礎上發生恩替卡韋耐藥。 http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201606141012090461.png a 3年的結果反映149例患者中有147例在恩替卡韋延續治療研究中接受了恩替卡韋1.0mg治療，同時又130例接受了中位時間在20周的恩替卡韋和拉米夫定的聯合治療（隨後接受恩替卡韋長期治療）。 b 包括整個研究58周（1年）在第24周時或之後，整個研究58周至102周（2年）間，或整個研究102周至156周間，在治療中進行了HBV-DNA PCR檢測的患者。 c 患者同時又拉米夫定耐藥位點置換。 d PCR檢測HBV-DNA自最低點上升1 log10，由連續檢測確認或在時間窗結束時得到的檢測值。 拉米夫定治療失效的患者：在拉米夫定治療失效後、用恩替卡韋治療並進行了耐藥監測的患者中，其基線病毒分離株中發現已有恩替卡韋耐藥位點置換的187例中有10例，占5%，顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點並在恩替卡韋治療前以低水平狀態存在。整個研究144周，10例患者中有2例發生了病毒學反彈（較最低位點上升≥1 log10）。整個144周拉米夫定治療失效的患者研究中，發生恩替卡韋耐藥的情況在表6中概括。
a 3年的結果反映80例患者中有48例接受了中位時間在13周的恩替卡韋和拉米夫定的聯合治療（隨後接受恩替卡韋長期治療）。 b 包括整個研究58周（1年）在第24周時或之後，整個研究58周至102周（2年）間，或整個研究102周至156周間治療中進行了HBV-DNA的PCR檢測患者。 c 患者同時又拉米夫定耐藥位點置換。 d PCR檢測HBV-DNA自最低點上升≥1 log10，由連續檢測確認或在時間窗結束時得到的檢測值。 e 恩替卡韋耐藥發生在任一年度；病毒學反彈發生在表中特製年度。 交叉耐藥 在核苷類抗B肝病毒藥物中已發現有交叉耐藥現象。在細胞試驗中發現恩替卡韋對含有拉米夫定和替比夫定耐藥位點變異（rtM204I/V±rtL180M）B肝病毒的HBVDNA合成的抑制作用比野生株減弱8至30倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位點的置換變異，與拉米夫定和替比夫定的耐藥有關，也導致對恩替卡韋的表型敏感性降低。細胞培養中和，發現恩替卡韋對有rtN236T或rtA181V阿德福韋耐藥位點置換的重組B肝病毒的敏感性分別降低0.3和1.1倍。還未在臨床研究中證實恩替卡韋治療有阿德福韋耐藥位點置換的HBV的療效。細胞培養中和發現，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的患者中分離出來的病毒株，對阿德福韋敏感，但對拉米夫定依然保持耐藥性。 毒理研究 遺傳毒性 在人類淋巴細胞培養的實驗中，發現恩替卡韋是染色體斷裂的誘導荊。在Ames實驗（使用傷寒扦菌、大腸桿菌、使用或不用代謝激活劑）、基因突變實驗和敘利亞倉鼠胚胎細胞轉染實驗中，發現恩替卡韋不是突變誘導劑。在大鼠的經口給藥微核實驗和DNA修復實驗中，恩替卡韋也呈陰性。 生殖毒性 在生殖毒性研究中，連續4周給予恩替卡韋，劑量最高達30mg/kg，在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時，沒有發現雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學研究中，當劑量至人體劑量的35倍或以上時，發現嚙齒類動物與狗出現了輸精管的退行性變。在猴子實驗中，未發現睪丸的改變。 在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的劑量達200和16mg/kg/天，即相當於人體最高劑量1.0mg/天的28倍（大鼠）和21 2倍（家兔）時，沒有發現胚胎和母體毒性。在大鼠實驗中，當母鼠的甩藥量相當於人體劑量的3100倍時，觀察到恩替卡韋對胚胎-胎鼠的毒性作用（重吸收）、體重降低、尾巴和脊椎形態異常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），並觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實驗中，對雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時，觀察到對胚胎-胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），並且第13根肋骨的發生率增加。在對出生前和出生後大鼠口服恩替卡韋的研究中發現，用藥量大於人的1.0mg/日劑量的94倍時未對後代產生影響。 恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。 致癌性 在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量（1.0mg/天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現陽性結果。 在小鼠試驗中，當劑量至人體劑量的3至40倍時，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雄性和雌性小鼠的肺部腫瘤的發生率增加。當劑量至人體劑量的3倍時，雄性小鼠肺部腺瘤和腫瘤發生率增加；當劑量至人體劑量的40倍時，雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤發生率增加。小鼠先出現肺細胞增生，繼而出現肺部腫瘤，但給予本品的大鼠、狗和猴中並未發現肺細胞增生，這提示在小鼠體內發生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當劑量至人體劑量的42倍時，雄性小鼠的肝細胞腫瘤與混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的血管性腫瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤）發生率增加。在大鼠的試驗中，當劑郁至人體劑量的24倍時，雌性大鼠的肝細胞腺瘤的發生率增加，混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發生率也增加。當劑量至人體劑量的35倍和24倍時，分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發現有腦膠質瘤。當劑量至人體劑量的4倍時，在雌性大鼠身上發現有皮膚纖維瘤。 目前尚不清楚本品嚙齒類動物致癌性試驗的結果能否預測本品對人體的致癌作用。
