阿德福韋:化合物簡介,基本信息,物化性質,安全信息,生產方法,用途,臨床試驗,研究

阿德福韋可與腺苷酸競爭性摻入病毒DNA鏈，作為DNA鏈的終止物抑制DNA聚合酶，終止DNA鏈的合成，而使病毒的複製受到抑制，還可以誘導內生性α-干擾素，增加自然殺傷細胞(NK)的活力和刺激機體的免疫反應，有較強的抗HIV、HBV及皰疹病毒的作用。

基本介紹

藥品名稱：阿德福韋
別名：阿甘定、代丁
外文名稱：Adefovir
主要適用症：慢性B肝
用法用量：成人每日1次，每次10mg
不良反應：乏力、頭痛、腹痛、噁心、脹氣、腹瀉等
主要用藥禁忌：孕婦慎用
劑型：片/盒

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化合物簡介

基本信息

中文名稱：阿德福韋

中文別名：阿地福韋; 9-(2-膦醯甲氧乙基)腺嘌呤; 阿的福韋; 9-(2-膦醯甲氧乙基)腺嘌呤(PMEA);

英文名稱：Adefovir

英文別名：gs0393; ((2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)ethoxy)methyl)phosphonic acid; PMEA;

CAS號：106941-25-7

分子式：C₈H₁₂N₅O₄P

分子量：273.18600

精確質量：273.06300

PSA：146.19000

LogP：0.14150

物化性質

外觀與性狀：白色至灰白色粉末

密度：1.88

熔點：>260°C

沸點：632.5ºCat 760 mmHg

閃點：336.3ºC

安全信息

符號： GHS06

信號詞：危險

危害聲明：H301

警示性聲明：P301 + P310

包裝等級：III

危險類別：8

海關編碼：2933990090

危險品運輸編碼：UN 2585 8/PG 3

WGK Germany：2

危險類別碼：R36/37/38

安全說明：S26

危險品標誌：Xi

生產方法

異丙醇、吡啶和石油醚混合,冷卻下滴加三氯化磷的石油醚溶液,反應後,過濾,濾餅用石油醚洗,合併濾液,減壓濃縮後蒸餾,得亞膦酸三異丙酯。將該酯滴加到1-氯-2-氯甲氧基乙烷中反應,經減壓蒸餾,得2氯乙氧甲基膦酸二異丙酯。將腺嘌呤懸浮於二甲基甲醯胺中,加入碳酸鉀,滴加2氯乙氧甲基膦酸二異丙酯反應,過濾,減壓濃縮,乙腈重結晶,得9-(2-二異丙氧基膦醯甲氧乙基)腺嘌呤。將該腺嘌呤懸浮於乙腈中,加入碘化鈉和三甲基氯矽烷,回流反應,減壓濃縮,加入水,以氨水調pH為7,再用乙酸調pH為4,過濾,用水重結晶得阿地福韋。將阿地福韋懸浮於二甲基甲醯胺中,加入三乙胺、N,N′-二環己基-4-嗎啉脒和特戊酸氯甲酯反應,經過濾、濃縮、甲苯提取、蒸乾即得阿地福韋酯。

用途

用作抗病毒藥，治療慢性B肝，也可作為阿德福韋（抗C肝藥）的中間體。

臨床試驗

阿德福韋(Adefovir)為腺嘌呤核苷類似物。Adefovir dipivoxil為阿德福韋的口服製劑。在治療慢性B肝時，其藥量是治療HIV感染的10%到25%，且毒副作用較小。

Xiong 等在體外實驗中證實，對拉米夫定耐藥的HBV仍阿德福韋敏感。Tsiang 等對阿德福韋治療期間HBV的生物清除動力學進行了研究。發現套用阿德福韋治療B型肝炎，發現HBV的清除呈雙相性。第1相為迅速清除期，HBV在血漿中的半衰期為1.1±0.3 d，每天清除游離病毒達48%。第2相為緩慢清除期，HBV的半衰期為18±7 d，反映了感染的肝細胞消失的狀況。

Gilson 等報導了adefovir dipivoxil 治療慢性HBV感染的Ⅰ/Ⅱ臨床研究結果。研究採用雙盲安慰劑對照的方法，有20例患者加入了研究，其中3例為HBV和HIV重疊感染，所有患者的HBsAg、HBeAg和HBV DNA均陽性，且ALT異常。用adefovir dipivoxil 125mg/d或安慰劑治療28天。治療後所有接受阿德福韋治療的患者HBV DNA水平均降到1 log10 以下，而對照組患者增加0.01 log10 pg/ml。停藥後DNA又回復到治療前的水平。1例患者一過性HBeAg陰轉，另1例患者在治療結束後12周發生HBeAg和血清轉換。治療期間部分患者可出現ALT的升高。

臨床試驗證明，阿德福韋對拉米夫定和泛昔洛韋耐藥的慢性B肝病人的治療有效。Heathcote等用阿德福韋5mg/d、30mg/d和60mg/d，療程12周治療慢性B肝病人，治療結束時，血HBV DNA水平下降4 log 10。HBeAg只在ALT升高的病人中出現轉陰，以30m/d劑量組最高，達27%同時，發現在阿德福韋治療進程中，病人可出現ALT升高。進一步研究證明，發現ALT升高病人有特異性Th細胞活性增高。這種Th細胞活性升高的原因，是阿德福韋有活化細胞免疫的作用，還是由於阿德福韋抑制HBV複製，使HBV水平明顯下降後，細胞免疫重新活化，尚須進一步研究。對於初次使用核苷(酸)類似物的患者，建議使用具有高抗病毒活性、低耐藥性的藥物。恩替卡韋片可快速降低血液 HBV DNA 水平，治療 12 周病毒降低超過 5次方，治療48 周即可使 75%的患者B肝病毒DNA水平下降到檢測水平以下。研究表明，在同等治療條件下，以潤眾為代表的恩替卡韋片是現有抗病毒藥物中最快實現病毒學轉陰的治療藥物。長期使用阿德福韋治療誘導的HBV變異株與拉米夫定不同。Peters 等[29]報導1例HBV感染的無症狀攜帶者在腎移植後6個月因B型肝炎復發而採用拉米夫定治療，病情一度好轉。但1年後因出現拉米夫定耐藥而肝病加重，逐漸進展為肝衰竭，而不得不停用拉米夫定，並進行肝移植。肝移植後採用B型肝炎免疫球蛋白+阿德福韋治療。肝移植後16個月，HBV DNA仍陰性，檢測HBV多聚酶基因序列未檢測到在拉米夫定耐藥中常見的的YMDD變異株，但可見到另外的兩種變異株(F514→L和L528→M)。

阿德福韋在最近的臨床試驗中，發現有腎臟損害的不良反應，值得引起注意。目前的臨床實驗劑量為（每日一次）30毫克（11名患者）及10毫克（12名患者）。參加實驗的是23名服用拉米夫定後仍然能檢測到HBV DNA的患者。其中8人因在給藥後腎功能受到影響而下調了劑量：6人從30毫克下調到10毫克。

研究進展

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藥物說明

適應症

適用於治療B型肝炎病毒活動複製證據，並伴有血清胺基酸轉移酶（ATL或AST）持續升高，或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性B型肝炎患者

用法用量

患者必須在有慢性B型肝炎治療經驗的醫生指導下使用本品。

成人(18～65歲)本品的推薦劑量為每日1次，每次10mg，飯前或飯後口服均可。

治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。

患者應當定期監測B型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標誌物，至少每6個月1次。

副作用

一、人類免疫缺陷病毒的副作用：

在服用阿德福韋酯抗B肝病毒治療藥物時，會對慢性B肝病人攜帶的人類免疫缺陷病毒產生作用，可能會有人類免疫缺陷病毒耐藥的副作用。

二、腎功能障礙的副作用：

患有腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的患者，在服用阿德福韋酯進行慢性治療時可能會導致腎毒性的副作用

三、乳酸性酸中毒的副作用：

阿德福韋酯屬於核苷類似物藥物，而單用核苷類似物、或者合用其它抗逆轉錄病毒的藥物，會導致患者出現乳酸性酸中毒和嚴重的伴有脂肪變性的肝腫大的副作用，嚴重可能導致患者死亡。

孕婦及哺乳期婦女用藥

阿德福韋酯在妊娠婦女中的套用沒有足夠的資料。妊娠婦女儘可能不使用阿德福韋酯，如確需使用，應權衡利弊，只有在潛在的受益肯定大於對胎兒的風險時才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。因為對發育中的人類胚胎的潛在危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡期婦女要採取有效的避孕措施。哺乳期目前還不知道阿德福韋是否會分泌到人的乳汁中。所以應當告戒正在服用阿德福韋酯的母親不要給嬰兒哺乳。

藥性比較

1、服用阿德福韋後，B型肝炎病毒發生變異少，這一點優於拉米夫定。服用阿德福韋1年，未見變異，服用2年以1.7%患者發生變異，因此，阿德福韋可長期服用。

2、服用拉米夫定後B型肝炎病毒發生變異可使治療失敗，改服阿德福韋仍可收效，這在一定程度上解除了服用拉米夫定的後顧之憂。

3、阿德福韋不良反應小，用安慰劑對照，二者的副作用沒有明顯差異。

就目前情況而言，阿德福韋還不能替代拉米夫定，有人認為這與當年青黴素上市的情況相似，最初，青黴素對革蘭氏陽性球菌引起的疾病十分有效，後來病毒產生了耐藥，青黴素療效下降。再後來，為了對付耐藥的細菌，科學家研製出了新型青黴素及頭孢菌素，直到現在，即使第三代頭孢菌素已經廣泛使用，但仍替代不了古老的青黴素。

耐藥現象

B肝患者服用阿德福韋酯等傳統的核苷類藥物時，的確較易出現一定的耐藥現象，尤其是對於長期服用此藥進行抗病毒治療的患者來說，如果服用的時間較長，或者在用藥的過程中不能嚴格按照醫生的指導用藥，那么都會加速耐藥情況的發生。當這種情況出現時，患者不能盲目的停藥或換藥，而是應該及時到正規的肝病醫院諮詢專業醫生，接受全面的檢查，待醫生了解您的具體用藥情況後，會根據您目前的狀況為您制定一份科學合理的停藥計畫。如果患者擅自停藥，很可能會導致患者病情發生反彈，甚至加重患者的病情。

其實服用傳統的B肝抗病毒藥物，除會出現耐藥性之外，還較易帶給患者一些不良的反應，如頭暈、頭痛、乏力、呼吸道症狀、腹部不適、噁心、嘔吐等，因此患者在服用此藥的過程中，不僅要注意耐藥性問題，還會受到這些不良副作用問題的影響，所以在用藥時一定要特別的慎重。

阿德福韋