基本介紹
- 藥品名稱：丁賀阿德福韋酯片
- 外文名稱：Adefovir Dipivoxil Tablets
- 是否處方藥：處方藥
- 劑型：薄膜衣片
概述,說明,名稱,成份,性狀,適應症,用法,反應,禁忌,注意,作用,藥理,藥動,其他,價格,副作用,
概述
丁賀為新型的腺苷類似物藥物，具有抗逆轉錄病毒、嗜肝病毒和皰疹病毒的廣譜抗病毒作用。丁賀口服後，在體內轉化為阿德福韋發揮抗病毒作用。阿德福韋是單磷酸腺苷的核苷酸類似物，在體內通過細胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋，二磷酸阿德福韋通過(1)競爭脫氧腺苷三磷酸底物；(2)終止病毒DNA鏈延長 來抑制HBV-DNA多聚酶（或稱逆轉錄酶），從而抑制B肝病毒複製。
與國內常用的抗B肝病毒藥干擾素和拉米夫定相比，丁賀具有以下優勢：
1、丁賀安全性高，副作用輕微，使用方便，只需一天口服一次，一次一片。（干擾素有類流感症狀和抑鬱副作用，而且需要注射。拉米夫定長期使用，容易發生病毒基因的突變，從而產生耐藥性。）
2、丁賀對拉夫米定耐藥病毒仍然有效，且發生病毒耐藥的幾率較拉米夫定低。（套用1年拉米夫定可有17%～32%病人體內的HBV發生變異，當治療5年後這一比例升高到69%。而服用阿德福韋酯1年，未見變異，服用兩年有1.7%病人發生變異，因此 ，丁賀可長期服用。）
3、拉米夫定停藥後容易反跳，而丁賀出現反跳的幾率為拉米夫定的三分之一。
在丁賀的研製過程中，我公司發明了阿德福韋酯和聚乙二醇共融物及其製備方法的國家發明專利。該專利的套用，使丁賀具有較好的穩定性，更高的生物利用度，較少的胃、腸道刺激，保證了療效和安全性。
丁賀的臨床試驗由上海長征醫院牽頭，組織上海長海醫院、安徽醫科大學第一附屬醫院、中國人民解放軍第八一醫院、青島市立醫院共同完成。由肝病領域專家蔡雄、萬漠杉設計的具有科學性的臨床研究方案，選擇拉米夫定為陽性對照藥進行服藥一年的雙盲雙模擬試驗，具有科學權威的學術推廣數據。
慢性B肝患者需要長期抗病毒治療的觀念是國際公認的準則，也逐漸為中國醫患者所接受。丁賀的推出，及時適應了臨床需要，是抗B肝病毒治療非常有前景的藥物。
說明
名稱
通用名稱：阿德福韋酯片
商品名稱：丁賀
英文名稱：Adefovir Dipivoxil Tablets
漢語拼音：Adefuweizhi Pian
成份
本品主要成份為阿德福韋酯。其化學名稱為：9-{2-[[雙-(特戊醯氧基)甲氧基]磷醯基]甲氧基}乙基}腺嘌呤。
其化學結構式為：
分子式： C20H32N5O8P
分子量：501.48
性狀
本品為薄膜衣片, 除去包衣後顯白色或類白色。
適應症
本品適用於治療有B型肝炎病毒活動複製證據，並伴有血清胺基酸轉移酶（ALT或AST）持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性B型肝炎患者。
用法
本品用於成人(18-65歲)患者，必須在有慢性B型肝炎治療經驗的醫生指導下使用。腎功能正常的患者：本品的推薦劑量為每日1次，每次10 mg，飯前或飯後口服均可。治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。患者應當定期監測B型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標誌物，至少每6個月1次。腎功能損害的患者：阿德福韋經腎臟排泄，因此腎功能不全的患者需要調整給藥間期。肌酐清除率≥50ml/分的患者不需要調整給藥間期。肌酐清除率<50ml/分的患者的給藥間期的詳細調整方案如下：肌酐清除率為20-49ml/分者，推薦劑量10mg，給藥間期每48小時1次；肌酐清除率為10-19ml/分者，推薦劑量10mg，給藥間期每72小時1次；血液透析的患者在透析後給予10mg，每7天1次（推薦的給藥方案來自每周3次高流量透析的研究結果）。肝臟功能損害的患者肝臟功能損害患者不需要調整用藥方案。
反應
國外臨床研究中常見不良反應為乏力、頭痛、腹痛、噁心、（胃腸）脹氣、腹瀉和消化不良。國內臨床研究中不良反應為尿RBC異常(5.1%)、血WBC減少(3.4%)、肌酸磷酸激酶升高（2.6%）、皮疹（2.5%）、脫髮（1.7%）、尿WBC異常(1.7%)、尿蛋白異常（1.7%）、血小板減少(1.7%)、血RBC減少（0.8%）；頭痛（1.7%）、全身酸痛（0.9%）、腹瀉（0.9%）、失眠（0.8%）。絕大多數均為輕或中度。
禁忌
本品禁止用於已證實對本品的任何組份過敏的病人。
注意
1．病人停止B肝治療會發生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韋酯。因此，停止B肝治療的病人應密切監測肝功能至少數月，若必要，應重新進行抗B肝治療。
2．對於腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的病人，使用阿德福韋酯慢性治療會導致腎毒性。這些病人應密切監測腎功能並適當調整劑量。
3．使用阿德福韋酯治療前，應對所有病人進行人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查。使用抗B肝治療藥物，如阿德福韋酯，會對慢性B肝病人攜帶的未知或未治療的HIV產生作用，也許會出現HIV耐藥。
4．HIV的患者在單獨使用核苷類似物或與其它抗逆轉錄病毒藥物聯合治療時，曾有發生乳酸性酸中毒及伴肝臟脂肪變性的嚴重肝腫大的報導，包括個別致死病例。這些病例絕大多數為女性。肥胖和長期核苷暴露可能是危險因素。任何有確切肝病危險因素的患者，在使用核苷類似物時都必須給予注意；但是，在無確切危險因素的患者中也有病例報告。任何患者在出現提示乳酸酸中毒或明顯肝臟毒性的臨床表現或實驗室結果時（甚至可能包括無明顯轉氨酶升高的肝腫大和脂肪變性），都必須暫停阿德福韋酯的治療。
5．因為對發育中的人類胚胎的危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要採取有效的避孕措施。
作用
阿德福韋酯在體內快速轉化為阿德福韋。在濃度顯著高於體內觀察到的濃度時（>4000倍），阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韋是否誘導CYP450酶。根據體外實驗的結果和阿德福韋的腎臟消除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物、由CYP450介導與其它藥物發生相互作用的可能性很小。阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經腎臟排泄。10mg阿德福韋酯與其它經腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。10mg阿德福韋酯與100mg拉米夫定合用，兩種藥物的藥代動力學特性都不改變。10mg阿德福韋酯與經腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重，因為兩種藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或合用藥物的血清濃度升高。
藥物過量
症狀和體徵大劑量本品(250mg和500mg每日1次，比治療慢性HBV感染的推薦劑量高 25～50倍)連續14天用於HIV陽性的患者後有輕到中度的胃腸道反應。治療 如果發生藥物過量，必須監測患者是否有中毒的證據，必要時採取標準的支持療法。可以通過血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經體重校正後的血液透析清除率中位數為104ml/分。尚未進行腹膜透析清除阿德福韋的研究。
臨床試驗
由上海長征醫院等6家醫院為研究中心，以拉米夫定片為對照藥, 採用多中心、隨機、雙盲、陽性藥物平行對照的研究方法，評價阿德福韋酯片治療成人慢性B型肝炎的有效性和安全性。所有患者入組前血清HBsAg陽性並至少24周，HBV DNA陽性（需達到1×105 CPS/ml）並至少24周，至少12周有一次ALT介於正常上限1.3-10倍之間。給藥方法：阿德福韋酯片（10mg/片）和拉米夫定片（100mg/片）均1片/次，1次/天，連續服用52周。無論試驗組或對照組患者，如肝功能恢復正常，DNA轉陰，則停藥觀察12周；如服藥52周后肝功能仍異常，和/或DNA陽性，則在醫生指導下繼續使用阿德福韋酯片共24周，給藥方法為10mgqd。觀察指標：兩組患者治療52周末的臨床有效率，治療52周末DNA定量與治療前的差值。治療52周末DNA陰轉率、ALT復常率、HBeAg陰轉率、HBeAg血清轉換率。
HBeAg陽性患者療效評價標準：
1.完全反應：HBeAg、HBVDNA均陰轉，ALT復常。
2.部分反應：HBeAg、HBVDNA一項陰轉，ALT復常。
3.無反應：未達到上述指標者。
HBeAg陰性患者療效評價標準：
1.完全反應：HBVDNA陰轉，ALT復常。
2.部分反應：HBVDNA定量下降2個log以上，但未陰轉，ALT復常。
3.無反應：未達到上述指標者。達到完全反應和部分反應的患者為有效病例，其占有比例為臨床有效率。本研究最終入組237例，有214例可評價病例。試驗結果表明，試驗藥阿德福韋酯片與對照藥拉米夫定片治療成人慢性B型肝炎，症狀（乏力、納差、肝區疼痛等）、實驗室指標（ALT、AST、GGT）、HBVDNA、HBeAg等均得到有效控制，較治療前明顯改善（P<0.05）。按PP分析，治療52周末，阿德福韋酯片和拉米夫定片的臨床有效率分別為60.2%和62.3%（P>0.05），按FAS分析，治療52周末，阿德福韋酯片和拉米夫定片的臨床有效率分別為59.0%和58.3%（P>0.05），表明阿德福韋酯片的臨床療效與拉米夫定相仿。治療後阿德福韋酯和拉米夫定均能有效抑制B肝病毒複製，降低HBVDNA水平。按PP分析，到治療52周末，阿德福韋酯組HBV DNA的改善值（10為底對數尺度）為-3.09、HBV DNA定量下降≥2log10的比例為86.1%、HBVDNA的陰轉率為54.6%；拉米夫定組HBV DNA的改善值（10為底對數尺度）為-3.13、HBV DNA定量下降≥2log10的比例為84.9%、HBVDNA轉陰率為67.0%。以上這些指標兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療52周末，阿德福韋酯組ALT復常率為83.3%、HBeAg陰轉率為44.6%、血清轉換率為15.7%；拉米夫定組ALT復常率為84.0%、HBeAg陰轉率為30.4%、血清轉換率為7.6%。以上這些指標兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。FAS分析的結論與PP分析是一致的。阿德福韋酯片的不良反應較少，為尿RBC異常、血WBC減少、肌酸磷酸激酶升高、脫髮、尿WBC異常、尿蛋白異常、血小板減少、全身酸痛、腹瀉，發生率為16.2%；拉米夫定片的不良反應為肌酸磷酸激酶升高、皮膚丘疹、尿蛋白異常、頭痛、尿WBC異常、尿RBC異常、血小板減少、血WBC減少、全身酸痛、失眠、脫髮、血RBC減少，發生率為15.8%；兩組間差異無統計學意義（P>0.05）。
藥理
作用機制阿德福韋酯是一種口服抗病毒藥物。阿德福韋酯在體內代謝成阿德福韋，阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA後引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。抗病毒活性在轉染HBV的人肝瘤細胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA複製的濃度（IC50）為0.2～2.5μM。耐藥性對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外研究發現rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產生這種變異患者的血清HBV DNA發生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產生這種變異患者發生反跳。與阿德福韋耐藥相關的變異發生率0～48周為0%（0/629），49～96周為2%（6/293），97～144周為1.8%（3/163），3年的累計發生率為3.9%。交叉耐藥性在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關突變（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位數為4.3 log10拷貝數/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與B型肝炎免疫球蛋白耐藥相關）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐藥相關的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。毒理研究慢性毒性：在動物試驗中，以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特徵的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應。在動物試驗中觀察到的腎毒性發生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3～10倍。
遺傳毒性：在體外小鼠淋巴細胞瘤試驗中（有或無代謝活化），阿德福韋酯有致突變作用。阿德福韋在未經代謝活化的人外周血淋巴細胞體外試驗中能誘導染色體畸變。在體內的小鼠微核化實驗中, 阿德福韋無染色體斷裂作用; 在採用鼠傷寒沙門氏桿菌和大腸桿菌的Ames細菌回復突變實驗中(經過或未經代謝活化的情況下), 阿德福韋無致突變性。
生殖毒性：當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時，未見對大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產生明顯母體毒性的劑量時（相當於人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結）的發生率增加。在靜脈注射劑量相等於人暴露量12倍時未見不良影響。
致癌性：小鼠和大鼠經口給予阿德福韋酯，劑量分別相當於人治療劑量時暴露量的10倍和4倍時，未見致癌作用。
副作用：除了耐藥性外，常有頭痛，腹瀉，乏力，中度脫髮，腹痛等不良症狀，最主要的副作用就是使用阿德福韋酯有很強的潛在腎毒性，而一旦停藥，病人很可能會出現肝炎加重的現象。
藥動
據國外文獻報導：健康志願者與慢性B肝病人服用阿德福韋酯的藥代動力學相似。單劑口服阿德福韋酯的生物利用度約為59%，服用0.58～4.00h（中值=1.75h）阿德福韋最大血藥濃度(Cmax)為18.4±6.26ng/ml。AUC0-∞為220±70.0 ng·h/ ml。血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65 h。阿德福韋在濃度範圍為0.1～25ug/ml時體外與人血漿或血清蛋白結合≤4%。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩態分布體積分別為392±75和352±9ml/kg。口服給藥後，阿德福韋酯迅速地轉化為阿德福韋。口服阿德福韋酯10mg穩態24 h從尿中回收阿德福韋45%。健康國內受試者空腹口服單劑量10mg阿德福韋酯的研究結果分別為：AUC0-t為（282.92±69.66）ng·h/ml；AUC0-∞為（293.18±75.61）ng·h/ml；Cmax為（23.47±5.46）ng/ml；Tmax為（1.45±0.95）h；T1/2為（13.17±1.89）h。且服用劑量與AUC呈良好的線性關係, 多次給藥後體內無藥物蓄積現象。輕度腎損害（肌酐清除率≥50ml/min）對阿德福韋酯的代謝影響不大。中度和重度腎損害病人（肌酐清除率<50ml/min）或腎病末期病人需進行血液透析和調整服藥間隔（見下表）。 計算的肌酐清除率（ml/min） 需進行血液透析 ≥50 20-49 10-19 <10 10mg/7天 10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天 中度和重度肝損害對阿德福韋酯的藥代動力學影響不大，不需調整劑量。食物不影響阿德福韋的藥代動力學。
其他
【貯藏】遮光, 密封, 在25℃以下乾燥處保存。
【包裝】塑膠瓶裝,瓶蓋內附有矽膠乾燥劑，（1）7片/瓶 （2）14片/瓶（3）28片/瓶。
【有效期】24個月
【執行標準】國家食品藥品監督管理局標準YBH00482008
【批准文號】國藥準字H20080034
價格
丁賀阿德福韋酯片，一般藥店零售價在100-200之間，各個地區不一樣，因此阿德福韋酯價格問題要考慮患者所在地的實際情況。
要購買阿德福韋酯片，一定要到正規藥房、醫院購買，臨床上使用比較多的阿德福韋酯10mg*7片/盒的價格是100元左右，生產的10mg*14片/盒的價格是200元左右。
副作用
長期的使用阿德福韋酯進行抗病毒治療會產生一定的副作用，具體有以下幾點：
1、常會出現以下不良反應，如乏力、頭痛、腹痛、噁心、脹氣、腹瀉和消化不良等;
2、可產生腎毒性。因此，在服用阿德福韋酯時應密切觀察腎功能的情況，特別是那些已經存在腎臟疾病的患者;
3、可引起血中乳酸增多，使體內酸鹼平衡失調，從而引起代謝紊亂;
4、停藥後，可引起肝炎加重，出現肝臟腫大、肝區疼痛等情況。
