阿迪仙

阿迪仙為硬膠囊，內容物為白色或類白色顆粒或粉末。適用於治療B型肝炎病毒活動複製證據，並伴有血清胺基酸轉移酶持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性B型肝炎患者。具有快速有效抑制B肝病毒，長期治療安全性好，停藥後復發率低等特點。

基本介紹

• 中文名：阿迪仙
• 外文名：Adefovir Dipivoxil Capsules
• 通用名：阿德福韋酯膠囊
• 主要成份：阿德福韋酯

適用範圍

阿德福韋酯膠囊的臨床用藥指征是：主要對B肝病毒複製活躍，組織學明顯活動，ALT、AST持續升高的慢性B肝患者均可選用。

對拉米夫定或a-干擾素治療無效或需序貫治療的慢性B肝患者可以使用。對拉米夫定發生耐藥變異的慢性B肝患者可改用或加用阿德福韋酯膠囊治療。對於B肝後代償的肝硬化患者需要等待肝移植或肝移植後防止B肝病毒再感染時使用。

阿德福韋酯膠囊既可作為慢性B肝治療的一線單用藥，又可用於治療拉米夫定耐藥患者，不管是肝功能處在代償期或失代償期，阿德福韋酯膠囊均有較顯著的效果。

另有資料認為，套用阿德福韋酯膠囊可延長愛滋病患者抗HBV的治療周期，為患者贏得接受抗HIV治療的時機，並能提高肝移植患者的生存率。

藥理毒理

藥理作用

作用機制：阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA後引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。

抗病毒活性：在轉染HBV的人肝瘤細胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA複製的濃度（IC50┪?.2～2.5μM。

耐藥性：對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外研究發現rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產生這種變異的2/3名患者發生反跳。與阿德福韋耐藥相關的變異發生率0～48周為0%（0/629），49～96周為2%（6/293），97～144周為1.8%（3/163），3年的累計發生率為3.9%。

交叉耐藥性：在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關突變（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位數為4.3 log10拷貝數/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與B型肝炎免疫球蛋白耐藥相關）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐藥相關的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。

毒理研究

慢性毒性：在動物試驗中，以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特徵的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應。在動物試驗中觀察到的腎毒性發生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3～10倍。

遺傳毒性：在體外小鼠淋巴細胞瘤試驗中（有或無代謝活化），阿德福韋酯有致突變作用。在人外周血淋巴細胞試驗中，無代謝活化時，阿德福韋酯能誘導染色體畸變。阿德福韋酯小鼠微核試驗結果為陰性，阿德福韋在有或無代謝活化時Ames試驗結果為陰性。

生殖毒性：當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時，未見對大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產生明顯母體毒性的劑量時（相當於人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結）的發生率增加。在靜脈注射劑量相等於人暴露量12倍時未見不良影響。

致癌性：小鼠和大鼠經口給予阿德福韋酯，劑量分別相當於人治療劑量時暴露量的10倍和4倍時，未見致癌作用。

副作用

阿德福韋酯雖然對治療B肝有著非常顯著的作用，但是同時也帶來了一些副作用，阿德福韋酯的不良反應主要有以下幾點：

1、停藥後，可引起肝炎加重，出現肝臟腫大、肝區疼痛等情況。

2、可引起血中乳酸增多，使體內酸鹼平衡失調，從而引起代謝紊亂;

3、雖然阿德福韋酯治療B肝的效果明顯，但採用阿德福韋酯治療6個月以上者可以發生B肝病毒變異。治療1年後，B肝病毒變異的發生率為10%~20%，且隨著治療時間的延長，變異出現率升高。

4、常會出現以下不良反應，如乏力、頭痛、腹痛、噁心、脹氣、腹瀉和消化不良等;

5、可產生腎毒性。因此，在服用阿德福韋酯時應密切觀察腎功能的情況，特別是那些已經存在腎臟疾病的患者;

注意事項

1．病人停止B肝治療會發生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韋酯。因此，停止B肝治療的病人應密切監測肝功能，若必要，應重新進行抗B肝治療。

2．對於腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的病人，使用阿德福韋酯慢性治療會導致腎毒性。這些病人應密切監測腎功能並適當調整劑量。

3．使用阿德福韋酯治療前，應對所有病人進行人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查。使用抗B肝治療藥物，如阿德福韋酯，會對慢性B肝病人攜帶的未知或未治療的HIV產生作用，也許會出現HIV耐藥。

4．單用核苷類似物或合用其他抗逆轉錄病毒藥物會導致乳酸性酸中毒和嚴重的伴有脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。

5．因為對發育中的人類胚胎的危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要採取有效的避孕措施。

阿迪仙孕婦及哺乳期婦女用藥

未對孕婦和阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的影響進行研究，因此，應對嬰兒進行免疫，阻止嬰兒感染B肝病毒；目前尚不知道阿德福韋是否會分泌到人的乳汁，哺乳期婦女使用阿迪仙應避免授乳。

阿迪仙兒童用藥

阿德福韋酯在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。阿迪仙不宜用於兒童和青少年。

阿迪仙老年患者用藥

阿德福韋酯在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確。

來源

1.【阿迪仙】珠海聯邦製藥有限公司[2007年12月7日]聯邦製藥 聯邦製藥自1990年始建於香港, 經過長期的不懈努力, 特別是近十幾年來的跨越性發展, 現已成為集藥品研發、生產、銷售於一體的大型現代化高新技術企業。主要從事藥品製劑、原料、醫藥中間體和膠囊的生產與銷售。隨著公司的不斷發展，企業員工已超過3000人，年銷售額約20億元。現擁有香港製劑廠﹑……

2.聯邦製藥召開“阿迪仙(阿德福韋酯膠囊)”上市發布會[2007年9月11日]

——暨《抗肝纖維化治療慢性B肝》學術研討會 　9月1日，聯邦製藥國際控股有限公司在珠海國際會議中心大酒店國會廳舉行新產品“聯邦阿迪仙”（阿德福韋酯膠囊）上市發布會暨《抗肝纖維化治療慢性B肝》學術研討會，來自全國一百多家重點醫療機構負責人以及肝病權威專家共200多人參加了會議。聯邦製藥董事局主席蔡金樂先生、董事總經理彭韙、執行總裁於清明、副總裁兼銷售總經理朱蘇……

3.阿迪仙（阿德福韋酯）--B肝新藥成功上市[2007年9月11日]

——聯邦製藥召開“阿迪仙”上市發布會暨《抗肝纖維化治療慢性B肝》學術研討會 　9月1日，聯邦製藥國際控股有限公司在珠海國際會議中心大酒店國會廳舉行了新產品“聯邦阿迪仙”（阿德福韋酯膠囊）上市發布會暨《抗肝纖維化治療慢性B肝》學術研討會，來自全國一百多家重點醫療機構負責人以及肝病權威專家共200多人參加了會議。會議邀請了首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病專家王寶恩教授及其……

臨床療效

阿迪仙適用於拉米夫定耐藥患者

“阿迪仙”是針對占全國人口近10%B肝患者上市的核苷類藥物。阿迪仙通用名為阿德福韋酯膠囊，阿迪仙不僅具有快速有效抑制B肝病毒，長期治療安全性好，停藥後復發率低等特點，而且對使用干擾素或拉米夫定治療失敗的B肝患者同樣有效，即阿迪仙適用於拉米夫定耐藥患者或對干擾素無應答患者。

阿迪仙主要成份為阿德福韋酯，為硬膠囊，內容物為白色或類白色顆粒或粉末。阿迪仙的臨床用藥指征是：主要對B肝病毒複製活躍，組織學明顯活動，ALT、AST持續升高的慢性B肝患者均可選用。

阿迪仙的適用範圍很廣：

1. 阿迪仙對拉米夫定或a-干擾素治療無效或需序貫治療的慢性B肝患者可以使用。

2. 對拉米夫定發生耐藥變異的慢性B肝患者可改用或加用阿迪仙治療。對於B肝後代償的肝硬化患者需要等待肝移植或肝移植後防止B肝病毒再感染時使用。

3. 阿迪仙既可作為慢性B肝治療的一線單用藥，又可用於治療拉米夫定耐藥患者，不管是肝功能處在代償期或失代償期，阿迪仙均有較顯著的效果。

4. 另有資料認為，套用阿迪仙可延長愛滋病患者抗HBV的治療周期，為患者贏得接受抗HIV治療的時機，並能提高肝移植患者的生存率。

阿迪仙作用機理表現為：阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA後引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。

服用阿迪仙注意事項：

1.成人每日口服阿德福韋酯10mg能安全有效地作用於HBV野毒株和拉米夫定耐藥（LAM－R）相關的YMDD變異株。

2.服藥的療程一般為半年到一年，服阿迪仙期間注意定期檢測肝腎功能。

我國是B型肝炎高發地區，目前治療B型肝炎的藥物種類繁多。阿迪仙”是繼代丁、賀維力、名正之後的又一個阿德福韋酯類B肝抗病毒用藥，這無疑是給B肝患者又增加了一份希望。

阿迪仙治療慢性B型肝炎的療效觀察

福州市傳染病院 第七病區科主任兼血液淨化科副院長 李芹主任中醫師

阿迪仙主要成份為阿德福韋酯，適用於治療B型肝炎病毒活動複製證據，並伴有血清胺基酸轉移酶持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性B型肝炎患者。具有快速有效抑制B肝病毒，長期治療安全性好，停藥後復發率低等特點。

B型肝炎是危害我國人民健康的常見病，我國有3000萬慢性B型肝炎患者，抑制HBV複製是治療慢性B肝和防止肝炎復發的關鍵。核苷類藥阿德福韋酯能有效地抑制HB—VDNA複製 ，其對HBV野生株及拉米夫定耐藥株均有較強的抗病毒活性 。本院套用阿迪仙治療慢性B型肝炎患者取得了一定的療效，現將結果報告如下。

對象與方法：病例選擇本院自2006年5月至2007年8月治療的慢性B型肝炎患者中選擇54例，其中男34例，女20例，年齡2O一62歲，所有病例符合2005年中國《慢性B型肝炎防治指南》 診斷標準。人選標準包括：①HBsAg，HBeAg陽性且至少6個月；②篩選前6個月內有至少一次ALT和AST升高在正常參考值上限的2．0～l0倍以內，並且篩選時的ALT或AST值大於正常參考值上限；③HBV．DNA>1 X 103copies/ml，最高1 X 107copies/ml；④患者同意在治療期間不使用其他抗病毒藥物，同時排除合併甲型，乙型和戊型肝炎病毒感染，排除合併HIV感染。

治療方法：阿迪仙由珠海聯邦製藥有限公司生產，劑量10 mg/次，1次/d，口服，連續服用2年。治療組口服阿迪仙加保肝治療，對照組保肝治療。

觀察指標： 檢測肝功能、腎功能、B肝血清學標誌及HBV複製標誌HBV—DNA定量，治療期間觀察HBV—DNA定量及其降低幅度，HBV．DNA陰轉率，HBeAg陰轉率同時觀察阿迪仙的不良反應。

檢測方法與儀器肝功能檢測：使用日本Olympus Au640全自動生化分析儀血清HBeAg定量檢測：採用化學發光法，使用北京科美Chemiluminencent Analyser血清HBV—DNA 。

定量檢測：採用實時螢光定量法，使用美國icycleriQ Multico1．or Real-Time PCR Detection System。

統計學分析：採用SPSS 10．0軟體進行統計處理，P<0．05為顯著差異。

不良反應： 治療過程中有3例患者在用藥初期出現頭痛，乏力和胃腸不適反應，均能耐受，未處理，1—2 d後均自愈。嚴密觀察 28例治療組患者的腎功能變化，治療前及治療中每隔3個月檢測尿常規及血清肌酐值，均未見異常變化。

阿迪仙是繼拉米夫定後新一代核苷酸類似物，在體內通過細胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋。通過競爭脫氧腺苷二磷酸底物終止病毒DNA鏈延長，發揮抑制HBV複製的作用 。阿迪仙較少產生耐藥性，HBV對阿迪仙的耐藥率在48周為0，96周為3% ，144周為5．9% 。對於因長期使用拉米夫定治療而致YM-DD變異的患者，服用阿迪仙有效，因為阿迪仙對YMDD變異株具有較好的抗病毒作用” ，阿迪仙是對拉米夫定耐藥患者補救治療的有效藥物 。

通過1-2年的觀察，得知阿迪仙可以明顯改善肝臟炎症和抑制HBV複製，肝功能各項指標均有好轉，治療組HBV—DNA和ttBeAg轉陰率分別為71．43%和42．86% ，而對照組為15。38% 和15．33% ，兩組比較差異有顯著性(P< 0.05)。從而有效阻止疾病的進展，減少併發症的發生，提高患者的生存質量。

綜上所述，本研究證明了阿迪仙抑制B肝病毒複製安全有效，但由於其具有潛在劑量依賴性腎毒性，使用過程中應密切觀察腎功能，在長期使用過程中應注意腎功能檢查。

阿迪仙聯用賀甘定最佳化治療方案

福州市傳染病院 第七病區科主任兼血液淨化科副院長 李芹主任中醫師

阿賀治療方案是指阿迪仙阿德福韋酯片與賀甘定拉米夫定片聯合治療方案。 　

2011年4月30日下午，國家十一五課題“國產拉米夫定最佳化治療的療效觀察”試驗方案討論會暨啟動會在北京唯實大廈成功召開。本課題隸屬國家十一五“愛滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項課題“B型肝炎病毒表型分析技術和耐藥監測網路的建立和套用（2009ZX10004－314）”，此次課題由中國B肝治療研究領域的權威專家、中國工程院莊輝院士牽頭，珠海聯邦製藥有限公司組織，在全國四個臨床中心開展為期二年的拉米夫定最佳化治療方案，臨床單位包括首都醫科大學附屬北京佑安醫院、中國人民解放軍第302醫院、復旦大學附屬公衛研究中心在內中國最大的三家傳染病醫院以及解放軍第88醫院。阿迪仙(珠海聯邦製藥有限公司）聯用賀甘定（福建廣生堂藥業有限公司）最佳化治療方案。

本課題首次探討國產拉米夫定和阿德福韋酯的最佳化治療策略，通過測定轉氨酶的水平、檢測HBV DNA的陰轉率、檢測HBeAg的陰轉率和轉換率等指標，為臨床醫生和廣大患者提供國產拉米夫定最佳化治療的循征醫學證據。同時，試驗進行二次肝穿、檢測耐藥相關位點，以研究肝內B肝病毒cccDNA檢測技術的建立和其與耐藥相關性。通過前後二次肝穿，評估藥物對組織學的改善，這在全球B肝治療臨床的最佳化治療研究中尚屬首發，對B肝治療具有重要臨床意義。同時，所有的檢測均在北大醫學部中心實驗室進行，各中心提供的標本由專業投遞公司運送至北大醫學部進行集中檢測，且所有檢測均採用當今世界上最先進的設備、採用國際通用的評價指標，其研究水平處在世界領先水平。

阿迪仙聯用賀甘定最佳化治療方案

特別值得一提的是，在2010年新版慢性B型肝炎防治指南中，建議進行拉米夫定和阿德福韋酯的最佳化治療。因而，在新指南的帶動下，各臨床中心老師對本課題積極性很高，犧牲五一假期參加試驗方案討論會暨啟動會，參會人數有20餘人。會上，各臨床中心老師就研究設計、入選標準、排除標準、主要及次要評價指標、調整治療的時間節點、安全性及其統計分析等熱點問題展開深入而熱烈的討論。經過討論，進一步完善了治療方案，特別明確了24周作為進行評估並調整治療方案的時間節點。

賀甘定+阿迪仙最佳化治療方案詳解：HBeAG陽性患者，即ALT≥2×ULN和HBV DNA<109拷貝/毫升，HBeAG陰性患者，即HBV DNA<107拷貝/毫升，ALT升高，兩者均選擇賀甘定開始治療。治療12周，評價病毒學應答，排除原發無應答。治療24周，進行HBV DNA水平評估。HBV DNA≤103copy/ml屬於理想應答，可用賀甘定繼續治療；HBV DNA>103copy/ml只是部分應答，應加用阿迪仙治療2-5年。應答不理想的患者應首先排除依從性問題。 阿賀（賀甘定+阿迪仙）聯用比雙賀（賀普丁+賀維力）聯用，同品同質價更優，一年可為患者節約費用三分之一左右。