基本介紹
- 藥品名稱：賀維力
- 藥品類型：處方藥、醫保工傷用藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,批准文號,生產企業,核准日期,修訂日期,
成份
本品的主要成份：阿德福韋酯
化學名稱：9-[2-[[二(新戊醯氧)甲氧] 氧膦基]甲氧]乙基]腺嘌呤
化學結構式：
分子式：C20H32N5O8P
分子量：501.48
輔料：預膠化澱粉（不含谷膠）；交聯羧甲基纖維素鈉；一水乳糖；滑石粉；硬脂酸鎂
化學名稱：9-[2-[[二(新戊醯氧)甲氧] 氧膦基]甲氧]乙基]腺嘌呤
化學結構式：
分子式：C20H32N5O8P
分子量：501.48
輔料：預膠化澱粉（不含谷膠）；交聯羧甲基纖維素鈉；一水乳糖；滑石粉；硬脂酸鎂
性狀
本品為白色至類白色片，一面刻有“GSK KNU”字樣，另一面為空白。
適應症
本品適用於治療有B型肝炎病毒活動複製證據，並伴有血清胺基酸轉移酶(ALT或AST)持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性B型肝炎患者。
規格
10mg/片
用法用量
患者必須在有慢性B型肝炎治療經驗的醫生指導下用本品治療。
成人(18-65歲)
對於腎臟功能正常的患者，本品的推薦劑量為每日1次，每次10mg，飯前或飯後口服均可。
本適應症主要根據48周臨床試驗結果。治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。治療療效與長期臨床預後（例如肝細胞肝癌或失代償性肝硬化）之間關係尚未確定。
患者應當定期監測B型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標誌物，至少每5個月1次。
下列情況可以考慮停藥
根據拉米夫定的治療經驗，HBeAg 陽性的患者在使用本品治療發生HBeAg血清轉換後，繼續治療6個月，檢測確認療效鞏固、可考慮中止治療。HBeAg陰性的患者，建議長期治療，至少達到HBsAg發生血清轉換或失去療效停藥。停藥時須權衡利弊。應當由有經驗的醫生對患者進行嚴密監測。
在治療過程中發生失代償肝病或肝硬化失代償的患者，不推薦停藥。
腎功能損害的患者
阿德福韋經腎臟排泄，因此腎功能不全的患者需要調整給藥間期。肌酐清除率≥50mL/min的患者不需要調整給藥間期。肌酐清除率[50mL/min的患者的給藥間期的詳細調整方案見表1。給藥次數不能超過表中的推薦次數(見[注意事項]—腎功能)。雖然藥代動力學研究中包括了腎功能損害的患者，但這些對給藥間期調整的指導，尚未在臨床上評價安全性和有效性。因此，應當密切監測這些患者的臨床療效。尚未在肌酐清除率低於10mL/min的患者中進行研究。因此，尚無可參考的用藥方案。
表1：腎功能不全患者的推薦給藥方案
肌酐清除率（ml/min）
20-49 10-19血液透析的患者*
推薦的劑量 10mg 10mg 透析後，10mg
給藥間期每48小時1次 每72小時1次 每7天1次
*推薦的給藥方案來自每周3次高流量透析的研究結果
肝臟功能損害的患者
肝臟功能損害患者不需要調整用藥方案(見[藥代動力學]—肝臟功能損害的患者)。
成人(18-65歲)
對於腎臟功能正常的患者，本品的推薦劑量為每日1次，每次10mg，飯前或飯後口服均可。
本適應症主要根據48周臨床試驗結果。治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。治療療效與長期臨床預後（例如肝細胞肝癌或失代償性肝硬化）之間關係尚未確定。
患者應當定期監測B型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標誌物，至少每5個月1次。
下列情況可以考慮停藥
根據拉米夫定的治療經驗，HBeAg 陽性的患者在使用本品治療發生HBeAg血清轉換後，繼續治療6個月，檢測確認療效鞏固、可考慮中止治療。HBeAg陰性的患者，建議長期治療，至少達到HBsAg發生血清轉換或失去療效停藥。停藥時須權衡利弊。應當由有經驗的醫生對患者進行嚴密監測。
在治療過程中發生失代償肝病或肝硬化失代償的患者，不推薦停藥。
腎功能損害的患者
阿德福韋經腎臟排泄，因此腎功能不全的患者需要調整給藥間期。肌酐清除率≥50mL/min的患者不需要調整給藥間期。肌酐清除率[50mL/min的患者的給藥間期的詳細調整方案見表1。給藥次數不能超過表中的推薦次數(見[注意事項]—腎功能)。雖然藥代動力學研究中包括了腎功能損害的患者，但這些對給藥間期調整的指導，尚未在臨床上評價安全性和有效性。因此，應當密切監測這些患者的臨床療效。尚未在肌酐清除率低於10mL/min的患者中進行研究。因此，尚無可參考的用藥方案。
表1：腎功能不全患者的推薦給藥方案
肌酐清除率（ml/min）
20-49 10-19血液透析的患者*
推薦的劑量 10mg 10mg 透析後，10mg
給藥間期每48小時1次 每72小時1次 每7天1次
*推薦的給藥方案來自每周3次高流量透析的研究結果
肝臟功能損害的患者
肝臟功能損害患者不需要調整用藥方案(見[藥代動力學]—肝臟功能損害的患者)。
不良反應
[u]國內臨床研究[/u]
研究ADF30001是一項在480例中國HBeAg陽性的代償性慢性B型肝炎患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、為期52周的研究、以評估阿德福韋酯10mg在中國患者中的療效和安全性。以下列出了在52周研究期間研究人群中至少有1例報告的，且經研究者評估認為與藥物有關的不良事件：疲乏、胃腸道反應(腹部不適、上腹痛、腹瀉、噁心、胃部不適)、鼻咽炎、頭暈、皮疹、脫髮、肝區痛、自發流產、失眠、實驗室檢查異常(ALT、CPK和ALP升高、中性粒細胞和白細胞減少)，任何單個不良事件的總體發生率均≤2%。最常見的為疲乏。唯一的嚴重不良反應為1例自發流產。
在根據試驗方案停用阿德福韋酯治療的患者中，發現有肝炎加重的不良事件報告，這一點與後述國際臨床研究中觀察到的結果一致。
[u]國際臨床研究[/u]
代償性肝病的成年患者
在研究437和438中，患者分別接受阿德福韋酯10mg(n=294)或安慰劑(n=228)治療，療程48周。在438周的後續研究中、患者繼續服用阿德福韋酯10mg治療，48周后發生的不良反應類型和程度與前48周相似，發生率則較前48周略有增加。
阿德福韋酯10mg治療組和安慰劑治療組的不良反應發生率相似。表2中列出了本品治療組的患者中發生率≥3%的所有治療相關的臨床不良事件，並與安慰劑組作了比較。
這些研究中，在阿德福韋酯10mg治療組觀察到的實驗室結果異常的發生率與安慰劑組相似。但是，安慰劑組發生肝臟轉氨酶升高的比率較高。
表3中總結了阿德福韋酯10 mg治療組與安慰劑組中發生率≥1%的所有3級和4級實驗室結果異常的情況。
在研究437和438中，患者分別接受阿德福韋酯10mg和安慰劑，療程48周。在腎功能良好的患者中，治療組和對照組分別有4%和2%的患者在48周時觀察到血清肌酐較基線值增加≥0.3mg/dL。無1例患者在48周時血清肌酐較基線增加≥0.5mg/dL。在96周時，通過Kaplan-Meier估計值分析，分別有10%和2%使用阿德福韋酯的患者血清肌酐較基線增加≥0.3mg/dL和≥0.5mg/dL(在48周以後無安慰劑對照)。在492例患者中，29例患者發生血清肌酐較基線增加≥0.3mg/dL，其中20例在繼續治療後血清肌酐值下降(較基線增加≤0.2mg/dL)、8例保持不變，1例在停止治療後下降。
在延長試驗中，125位HBeAg陰性患者（治療長達240周），4位患者出現確認的血清肌酐較基線升高至少0.5mg/dL，其中1位因血清肌酐濃度升高而退出試驗。無患者出現經確認的血清磷水平[2.0mg/dL。
在延長試驗中，65位HBeAg陽性患者（治療長達234周），6位患者出現確認的血清肌酐較基線升高至少0.5mg/dL，其中2位因血清肌酐濃度升高而退出試驗。2位患者出現經確認的血清磷水平[2.0mg/dL，且並未因此而退出試驗。
停用阿德福韋酯10mg治療後，曾發現有肝炎加重的臨床和實驗證據。停藥後對患者隨訪6個月，阿德福韋酯10mg治療組患者在停藥後ALT升高的發生率高於安慰劑組。停藥後的這些ALT反跳通常為自限性，尚無證據顯示其與臨床或實驗室證實的失代償性肝病有關。
有特殊風險的患者
在一項開放的研究中，有拉米夫定耐藥臨床證據的肝移植前(n=226例)和移植後(n=241例)的慢性B型肝炎患者，接受了最長達203周的阿德福韋酯治療、療程的中位數分別為5周和99周。這些患者大多數都有一定程度的基礎腎功能不全或在治療期間有引起腎功能不全的其它危險因素，通過Kaplan-Meier估計值分析，治療48周時分別有26%和16%的患者血清肌酐較基線增加≥0.3和≥0.5mg/dL。同樣通過Kaplan-Meier估計值分析，治療48周和96周時分別在4%和6%的患者中觀察到血清磷下降。但由於這些患者同時存在多種腎功能不全的危險因素，因此阿德福韋酯對血清肌酐和血清磷的改變的影響程度很難評估。在具有腎功能異常危險因素(包括合併使用環孢素和他克莫司、基礎腎功能不全、高血壓、糖尿病和移植中)的肝移植前後患者中可觀察到血清肌酐的改變，有4%(19/467)的肝移植前和移植後的患者由於腎臟事件而停用阿德福韋酯。
接受阿德福韋酯治療的肝移植前和移植後的患者中最常見不良事件（發生率]1%的）包括：
全身：乏力
神經系統：頭痛
消化系統：噁心、腹痛、嘔吐、腹瀉
代謝及營養：低磷血症
皮膚及皮下組織：瘙癢、皮疹
泌尿生殖系統：肌酐升高（非常常見：發生率]10%）、腎功能異常、腎衰竭
研究ADF30001是一項在480例中國HBeAg陽性的代償性慢性B型肝炎患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、為期52周的研究、以評估阿德福韋酯10mg在中國患者中的療效和安全性。以下列出了在52周研究期間研究人群中至少有1例報告的，且經研究者評估認為與藥物有關的不良事件：疲乏、胃腸道反應(腹部不適、上腹痛、腹瀉、噁心、胃部不適)、鼻咽炎、頭暈、皮疹、脫髮、肝區痛、自發流產、失眠、實驗室檢查異常(ALT、CPK和ALP升高、中性粒細胞和白細胞減少)，任何單個不良事件的總體發生率均≤2%。最常見的為疲乏。唯一的嚴重不良反應為1例自發流產。
在根據試驗方案停用阿德福韋酯治療的患者中，發現有肝炎加重的不良事件報告，這一點與後述國際臨床研究中觀察到的結果一致。
[u]國際臨床研究[/u]
代償性肝病的成年患者
在研究437和438中，患者分別接受阿德福韋酯10mg(n=294)或安慰劑(n=228)治療，療程48周。在438周的後續研究中、患者繼續服用阿德福韋酯10mg治療，48周后發生的不良反應類型和程度與前48周相似，發生率則較前48周略有增加。
阿德福韋酯10mg治療組和安慰劑治療組的不良反應發生率相似。表2中列出了本品治療組的患者中發生率≥3%的所有治療相關的臨床不良事件，並與安慰劑組作了比較。
這些研究中，在阿德福韋酯10mg治療組觀察到的實驗室結果異常的發生率與安慰劑組相似。但是，安慰劑組發生肝臟轉氨酶升高的比率較高。
表3中總結了阿德福韋酯10 mg治療組與安慰劑組中發生率≥1%的所有3級和4級實驗室結果異常的情況。
在研究437和438中，患者分別接受阿德福韋酯10mg和安慰劑，療程48周。在腎功能良好的患者中，治療組和對照組分別有4%和2%的患者在48周時觀察到血清肌酐較基線值增加≥0.3mg/dL。無1例患者在48周時血清肌酐較基線增加≥0.5mg/dL。在96周時，通過Kaplan-Meier估計值分析，分別有10%和2%使用阿德福韋酯的患者血清肌酐較基線增加≥0.3mg/dL和≥0.5mg/dL(在48周以後無安慰劑對照)。在492例患者中，29例患者發生血清肌酐較基線增加≥0.3mg/dL，其中20例在繼續治療後血清肌酐值下降(較基線增加≤0.2mg/dL)、8例保持不變，1例在停止治療後下降。
在延長試驗中，125位HBeAg陰性患者（治療長達240周），4位患者出現確認的血清肌酐較基線升高至少0.5mg/dL，其中1位因血清肌酐濃度升高而退出試驗。無患者出現經確認的血清磷水平[2.0mg/dL。
在延長試驗中，65位HBeAg陽性患者（治療長達234周），6位患者出現確認的血清肌酐較基線升高至少0.5mg/dL，其中2位因血清肌酐濃度升高而退出試驗。2位患者出現經確認的血清磷水平[2.0mg/dL，且並未因此而退出試驗。
停用阿德福韋酯10mg治療後，曾發現有肝炎加重的臨床和實驗證據。停藥後對患者隨訪6個月，阿德福韋酯10mg治療組患者在停藥後ALT升高的發生率高於安慰劑組。停藥後的這些ALT反跳通常為自限性，尚無證據顯示其與臨床或實驗室證實的失代償性肝病有關。
有特殊風險的患者
在一項開放的研究中，有拉米夫定耐藥臨床證據的肝移植前(n=226例)和移植後(n=241例)的慢性B型肝炎患者，接受了最長達203周的阿德福韋酯治療、療程的中位數分別為5周和99周。這些患者大多數都有一定程度的基礎腎功能不全或在治療期間有引起腎功能不全的其它危險因素，通過Kaplan-Meier估計值分析，治療48周時分別有26%和16%的患者血清肌酐較基線增加≥0.3和≥0.5mg/dL。同樣通過Kaplan-Meier估計值分析，治療48周和96周時分別在4%和6%的患者中觀察到血清磷下降。但由於這些患者同時存在多種腎功能不全的危險因素，因此阿德福韋酯對血清肌酐和血清磷的改變的影響程度很難評估。在具有腎功能異常危險因素(包括合併使用環孢素和他克莫司、基礎腎功能不全、高血壓、糖尿病和移植中)的肝移植前後患者中可觀察到血清肌酐的改變，有4%(19/467)的肝移植前和移植後的患者由於腎臟事件而停用阿德福韋酯。
接受阿德福韋酯治療的肝移植前和移植後的患者中最常見不良事件（發生率]1%的）包括：
全身：乏力
神經系統：頭痛
消化系統：噁心、腹痛、嘔吐、腹瀉
代謝及營養：低磷血症
皮膚及皮下組織：瘙癢、皮疹
泌尿生殖系統：肌酐升高（非常常見：發生率]10%）、腎功能異常、腎衰竭
禁忌
本品禁用於已知對阿德福韋、阿德福韋酯或阿德福韋酯片劑中任何輔料過敏的患者。
注意事項
使用的劑量不允許超過推薦的劑量。
[u]療程[/u]
最佳療程尚未確定。
[u]腎功能[/u]
10mg阿德福韋酯長期治療，在腎功能良好的患者用藥後發生腎功能損害的總體危險性較低；在本身有腎損害危險因素，基礎腎功能不全或者正在使用對腎功能有影響的藥物(如環孢素、他克莫司、氨甚糖甙類、萬古黴素和非甾體抗炎藥)的患者，可能引起腎功能損害。
所有患者在阿德福韋酯治療過程中都要監測腎功能，這一點非常重要。對於有發生腎功能不全危險因素或有腎功能不全病史的患者，建議常規監測血清肌酐和血清磷的變化。因為阿德福韋經腎臟排泄，所有肌酐清除率＜50mL/min 的患者要調整給藥方案(見[用法用量])。用血液透析以外的其它透析形式(如不臥床腹膜透析)治療的終末期腎病(ESRD)患者尚未進行研究。
臨床研究中發現阿德福韋酯治療慢性B型肝炎的用藥劑量比推薦的10mg劑量高3-12倍的時候，患者的血清肌酐升高和/或血清磷降低。在肝移植後的患者中，也發現有血清肌酐的改變。這些改變一般為輕度或中度，見於有多種引起腎功能改變危險因素的患者(見[不良反應])。
尚未在同時接受腎毒性藥物或經同樣的腎臟運載蛋白(人有機陰離子運載蛋白1[hOAT1])分泌的藥物的患者中進行阿德福韋酯的臨床評價。10mg阿德福韋酯與經腎小管主動分泌的藥物合用一定要慎重，因為這種合用因競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或者合用藥物的血清濃度升高(見[藥物相互作用])。
[u]肝功能[/u]
在停止B型肝炎治療(包括用阿德福酯治療)的患者中，已有報告發生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韋酯治療的患者，必須定期監測肝功能至少數月。需要時應恢復B型肝炎的治療。
國外臨床試驗中，約25%的患者在停止阿德福韋酯治療後發生肝炎加重(ALT≥10倍的正常值上限)。這些事件大多發生於停止治療後的12周內。這些出現肝炎加重的患者，其HBeAg通常未發生血清轉換，表現為ALT升高並重新出現病毒複製。在對肝功能代償的HBeAg陽性和HBeAg陰性患者進行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代償的發生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能發生肝功能失代償的危險增加。儘管大多數事件看來是自限性的，或在重新開始治療後緩解，但已有肝炎惡化嚴重病例的報告，包括個別死亡病例。因此，患者在停止治療後必須接受密切監測。
患者在使用核苷類似物治療時，曾有通常與肝臟脂肪變性和嚴重肝腫大相關的乳酸性酸中毒（不伴低氧血症），包括個別致死病例的報導。當出現轉氨酶水平的快速升高、進展性肝腫大或不明原因的代謝性乳酸性酸中毒，應該停止核苷類似物的治療。任何伴有肝臟腫大或其他已知肝臟疾病危險因素的患者（特別是肥胖婦女）使用核苷類似物應給予注意。應該密切隨訪這些患者。
[u]合併HIV感染[/u]
在合併HIV感染(HIV感染未被診斷或未予治療)的慢性B肝患者中，採用具有抗HIV活性的抗B肝治療，例如阿德福韋酯(10mg為治療B肝的推薦劑量，更高劑量可能具有抗HIV活性)，可能使HIV產生耐藥。合併感染HIV的患者在開始用阿德福韋酯10mg 治療HBV感染前，應該先用有效的抗病毒治療使其體內的HIV RNA水平得到控制(＜400拷貝數/毫升)。尚無資料顯示阿德福韋酯10mg能抑制患者體內的HIV RNA。但是，已經有關於套用阿德福韋酯治療合併HIV感染的慢性B肝患者的有限資料。
[u]其它[/u]
本品在兒童和18歲以下的青少年以及65歲以上老年人中的安全性和療效尚未明確。
應當告知患者，阿德福韋酯治療不能降低B型肝炎病毒向他人傳播的危險性，因此仍然需要彩取適當的防護措施。新戊酸是阿德福韋酯在體內代謝為阿德福韋的一種產物，與游離的肉毒鹼結合後從腎臟排泄。因此阿德福韋酯應當慎用於已知先天性肉毒鹼缺乏的患者。與肉毒鹼結合的臨床意義尚不清楚。阿德福韋酯和降低肉毒鹼水平的藥物如丙戊酸或其他釋放新戊酸的藥物合用產生的效應還沒有研究資料。本品10mg每日1次治療慢性HBV感染的臨床研究中，治療組和安慰劑組患者血清肉毒鹼水平的改變相似。因此，阿德福韋酯10mg每日1次治療期間，患者不需要常規補充左旋肉毒鹼或監測血清肉毒鹼水平。
[u]對駕駛和操作機械能力的影響[/u]
阿德福韋酯對駕駛和機械操作能力的影響還沒有進行研究。根據藥理特性不能推測阿德福韋酯對這類活動有不良影響。
[u]療程[/u]
最佳療程尚未確定。
[u]腎功能[/u]
10mg阿德福韋酯長期治療，在腎功能良好的患者用藥後發生腎功能損害的總體危險性較低；在本身有腎損害危險因素，基礎腎功能不全或者正在使用對腎功能有影響的藥物(如環孢素、他克莫司、氨甚糖甙類、萬古黴素和非甾體抗炎藥)的患者，可能引起腎功能損害。
所有患者在阿德福韋酯治療過程中都要監測腎功能，這一點非常重要。對於有發生腎功能不全危險因素或有腎功能不全病史的患者，建議常規監測血清肌酐和血清磷的變化。因為阿德福韋經腎臟排泄，所有肌酐清除率＜50mL/min 的患者要調整給藥方案(見[用法用量])。用血液透析以外的其它透析形式(如不臥床腹膜透析)治療的終末期腎病(ESRD)患者尚未進行研究。
臨床研究中發現阿德福韋酯治療慢性B型肝炎的用藥劑量比推薦的10mg劑量高3-12倍的時候，患者的血清肌酐升高和/或血清磷降低。在肝移植後的患者中，也發現有血清肌酐的改變。這些改變一般為輕度或中度，見於有多種引起腎功能改變危險因素的患者(見[不良反應])。
尚未在同時接受腎毒性藥物或經同樣的腎臟運載蛋白(人有機陰離子運載蛋白1[hOAT1])分泌的藥物的患者中進行阿德福韋酯的臨床評價。10mg阿德福韋酯與經腎小管主動分泌的藥物合用一定要慎重，因為這種合用因競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或者合用藥物的血清濃度升高(見[藥物相互作用])。
[u]肝功能[/u]
在停止B型肝炎治療(包括用阿德福酯治療)的患者中，已有報告發生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韋酯治療的患者，必須定期監測肝功能至少數月。需要時應恢復B型肝炎的治療。
國外臨床試驗中，約25%的患者在停止阿德福韋酯治療後發生肝炎加重(ALT≥10倍的正常值上限)。這些事件大多發生於停止治療後的12周內。這些出現肝炎加重的患者，其HBeAg通常未發生血清轉換，表現為ALT升高並重新出現病毒複製。在對肝功能代償的HBeAg陽性和HBeAg陰性患者進行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代償的發生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能發生肝功能失代償的危險增加。儘管大多數事件看來是自限性的，或在重新開始治療後緩解，但已有肝炎惡化嚴重病例的報告，包括個別死亡病例。因此，患者在停止治療後必須接受密切監測。
患者在使用核苷類似物治療時，曾有通常與肝臟脂肪變性和嚴重肝腫大相關的乳酸性酸中毒（不伴低氧血症），包括個別致死病例的報導。當出現轉氨酶水平的快速升高、進展性肝腫大或不明原因的代謝性乳酸性酸中毒，應該停止核苷類似物的治療。任何伴有肝臟腫大或其他已知肝臟疾病危險因素的患者（特別是肥胖婦女）使用核苷類似物應給予注意。應該密切隨訪這些患者。
[u]合併HIV感染[/u]
在合併HIV感染(HIV感染未被診斷或未予治療)的慢性B肝患者中，採用具有抗HIV活性的抗B肝治療，例如阿德福韋酯(10mg為治療B肝的推薦劑量，更高劑量可能具有抗HIV活性)，可能使HIV產生耐藥。合併感染HIV的患者在開始用阿德福韋酯10mg 治療HBV感染前，應該先用有效的抗病毒治療使其體內的HIV RNA水平得到控制(＜400拷貝數/毫升)。尚無資料顯示阿德福韋酯10mg能抑制患者體內的HIV RNA。但是，已經有關於套用阿德福韋酯治療合併HIV感染的慢性B肝患者的有限資料。
[u]其它[/u]
本品在兒童和18歲以下的青少年以及65歲以上老年人中的安全性和療效尚未明確。
應當告知患者，阿德福韋酯治療不能降低B型肝炎病毒向他人傳播的危險性，因此仍然需要彩取適當的防護措施。新戊酸是阿德福韋酯在體內代謝為阿德福韋的一種產物，與游離的肉毒鹼結合後從腎臟排泄。因此阿德福韋酯應當慎用於已知先天性肉毒鹼缺乏的患者。與肉毒鹼結合的臨床意義尚不清楚。阿德福韋酯和降低肉毒鹼水平的藥物如丙戊酸或其他釋放新戊酸的藥物合用產生的效應還沒有研究資料。本品10mg每日1次治療慢性HBV感染的臨床研究中，治療組和安慰劑組患者血清肉毒鹼水平的改變相似。因此，阿德福韋酯10mg每日1次治療期間，患者不需要常規補充左旋肉毒鹼或監測血清肉毒鹼水平。
[u]對駕駛和操作機械能力的影響[/u]
阿德福韋酯對駕駛和機械操作能力的影響還沒有進行研究。根據藥理特性不能推測阿德福韋酯對這類活動有不良影響。
孕婦及哺乳期婦女用藥
[u]生育能力[/u]
動物研究表明，阿德福韋酯對雄性和雌性動物的生育能力沒有影響([病理毒理]-臨床前安全性資料 )。
[u]妊娠[/u]
妊娠分類C
阿德福韋酯在妊娠婦女中的套用沒有足夠的資料。阿德福韋靜脈給藥的動物研究表明有生殖毒性(見[藥理毒理]-臨床安全性資料)。阿德福韋口服給藥的動物研究未見畸形或胚胎毒性效應。妊娠婦女儘可能不使用阿德福韋酯，如確需使用，應權衡利弊。只有在潛在的受益肯定大於對胎兒的風險時才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。
阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的作用目前還沒有資料。因此，應當遵照標準的推薦方案對嬰兒實施預防免疫，以防止新生兒感染HBV。因為對發育中的人類胚胎的潛在危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡期婦女要採取有效的避孕措施。
[u]哺乳期[/u]
目前還不知道阿德福韋是否會分泌到人的乳汁中。所以就當告誡正在服用阿德福韋酯的母親不要給嬰兒哺乳。
動物研究表明，阿德福韋酯對雄性和雌性動物的生育能力沒有影響([病理毒理]-臨床前安全性資料 )。
[u]妊娠[/u]
妊娠分類C
阿德福韋酯在妊娠婦女中的套用沒有足夠的資料。阿德福韋靜脈給藥的動物研究表明有生殖毒性(見[藥理毒理]-臨床安全性資料)。阿德福韋口服給藥的動物研究未見畸形或胚胎毒性效應。妊娠婦女儘可能不使用阿德福韋酯，如確需使用，應權衡利弊。只有在潛在的受益肯定大於對胎兒的風險時才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。
阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的作用目前還沒有資料。因此，應當遵照標準的推薦方案對嬰兒實施預防免疫，以防止新生兒感染HBV。因為對發育中的人類胚胎的潛在危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡期婦女要採取有效的避孕措施。
[u]哺乳期[/u]
目前還不知道阿德福韋是否會分泌到人的乳汁中。所以就當告誡正在服用阿德福韋酯的母親不要給嬰兒哺乳。
兒童用藥
本品在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確(見[注意事項]-其它)。阿德福韋酯不宜用於兒童和青少年。
老年用藥
本品在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確(見[注意事項]- 其它)。老年患者接受本品應予注意，這是因為老年患者心腎功能減退，且合併疾病和同時服用其他藥物的發生頻度較高。
藥物相互作用
阿德福韋酯在體內快速轉化為阿德福韋。在濃度顯著高於體內觀察到的濃度時(＞4000倍)，阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋酯不是這些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韋是否能夠誘導CYP450酶。根據體外實驗的結果和阿德福韋的腎臟消除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物，由CYP450介導與其它藥物發生相互的可能性很小。
阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經腎臟排泄(見 [藥代動力學]-消除)。除布洛芬、拉米夫定、對乙醯氨基酚、甲氧苄啶/磺胺甲基異噁唑和替諾福韋Df外，尚未評估10mg阿德福韋酯與其他經腎臟分泌或已知影響腎臟功能藥物的藥物相互作用。
10mg阿德福韋酯與其它經腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度(見[注意事項]-腎功能)。10mg阿德福韋酯與經腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重，因為兩種藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或者合用藥物的血清濃度升高。
阿德福韋酯不改變拉米夫定，甲氧苄啶/磺胺甲基異噁唑、對乙醯基酚和布洛芬的藥代動力學。當阿德福韋酯與拉米夫定，甲氧苄啶/磺胺甲基異噁唑和對乙醯氨酚同時使用，阿德福韋酯的藥代動力學未發生改變。當10mg阿德福韋酯與布洛芬(800mg、1日3次)同時使用，阿德福韋酯Cmax(33%)、AUC(23%)和尿回收增加。該增加似乎由於口服生物利用度增加而不是腎臟清除減少所致。
阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經腎臟排泄(見 [藥代動力學]-消除)。除布洛芬、拉米夫定、對乙醯氨基酚、甲氧苄啶/磺胺甲基異噁唑和替諾福韋Df外，尚未評估10mg阿德福韋酯與其他經腎臟分泌或已知影響腎臟功能藥物的藥物相互作用。
10mg阿德福韋酯與其它經腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度(見[注意事項]-腎功能)。10mg阿德福韋酯與經腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重，因為兩種藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或者合用藥物的血清濃度升高。
阿德福韋酯不改變拉米夫定，甲氧苄啶/磺胺甲基異噁唑、對乙醯基酚和布洛芬的藥代動力學。當阿德福韋酯與拉米夫定，甲氧苄啶/磺胺甲基異噁唑和對乙醯氨酚同時使用，阿德福韋酯的藥代動力學未發生改變。當10mg阿德福韋酯與布洛芬(800mg、1日3次)同時使用，阿德福韋酯Cmax(33%)、AUC(23%)和尿回收增加。該增加似乎由於口服生物利用度增加而不是腎臟清除減少所致。
藥物過量
[u]症狀和體徵[/u]
大劑量本品(250 mg和500mg每日1次，比治療慢性HBV感染的推薦劑量高25-50倍)連續14天用於HIV陽性的患者後有輕到中度的胃腸道反應。
[u]治療[/u]
如果發生藥物過量，必須監測患者是否有中毒的證據，必要時採取標準的支持療法。可以通過血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經體重校正後的血液透析清除率中位數為104mL/min。尚未進行腹膜透析清除阿德福韋的研究。
大劑量本品(250 mg和500mg每日1次，比治療慢性HBV感染的推薦劑量高25-50倍)連續14天用於HIV陽性的患者後有輕到中度的胃腸道反應。
[u]治療[/u]
如果發生藥物過量，必須監測患者是否有中毒的證據，必要時採取標準的支持療法。可以通過血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經體重校正後的血液透析清除率中位數為104mL/min。尚未進行腹膜透析清除阿德福韋的研究。
臨床試驗
國際臨床研究經驗
HbeAg陽性的慢性B型肝炎
研究437是針對阿德福韋酯的一項HBeAg陽性的慢性B型肝炎患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，設有阿德福韋酯10mg、30mg和安慰劑三個組，對阿德福韋酯10mg的療效和安全性進行了評估。患者的年齡中位數為33歲。74%為男性患者，59%為亞裔患者，36%為白種患者，24%的患者有既往干擾素治療史。在基線時，患者的knodeII組織學活動度指數(HAI)評分的總分中位數為10分，多聚酶鏈反應測定出的血清HBV DNA水平的中位數為8.36log10拷貝數/毫升，ALT水平的中位數為正常值上限的2.3倍。
HBeAg陰性(抗-HBe陽性/HBV DNA陽性)的慢性B型肝炎
研究438是針對阿德福韋酯的一項在HBeAg陰性、抗HBe陽性的患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，對阿德福韋酯10mg的療效和安全性進行了評估。患者的年齡中位數為46歲。83%為男性患者，66%為白種患者，30%為亞裔患者，41%的患者有既往干擾素治療史。在基線時，患者的KnodeII組織學活動度指數(HAI)評分的總分中位數為10分，多聚酶鏈反應實驗測定出的血清HBV DNA水平的中位數為7.08log10拷貝數/毫升，ALT中位數為正常值上限的 2.3倍。
兩項研究的主要療效終點都為48周時的組織學改善；該結果見表4和表5。
在48周時，在接受阿德韋酯治療的患者中觀察到下列指標較安慰劑治療有所改善：血清HBV DNA改變的平均值(log10拷貝數/毫升)、ALT正常化和HBeAg血清轉換情況(表6)。
在研究437和438中，HBeAg陽性的患者持續使用阿德福韋治療至72周，HBeAg陰性的患者持續使用阿德福韋酯治療至144周，結果患者的血清HBV DNA的平均值繼續下降。兩項研究中都發現HBV DNA轉陰和ALT正常化的患者比例增加。在研究437中，阿德福韋酯持續治療至72周，患者的HBeAg轉陰率和HBeAg血清轉換率也得到提高(表7、8)。
肝移植前和移植後的患者
研究435為一項開放的非對照研究，納入了324例有拉米夫定耐藥臨床證據的慢性B型肝炎患者，其中128例為肝移植前的患者，196例為肝移植後的患者。在肝移植前和移植後的患者中，多聚酶鏈反應實驗測定的基線血清HBV DNA水平的中位數分別為7.4和8.2log10拷貝數/毫升，基線ALT水平的中位數分別為正常值上限的 1.8倍和2.1倍。該研究結果列於表9中。無論患者基線時HBV DNA多聚酯變導情況如何，拉米夫定耐藥的患者使用阿德福韋酯後血清HBV DNA下降的幅度相似。這些結果的臨床意義及其與組織學改善的關係尚不清楚。
有拉米夫定臨床耐藥證據的患者
一項在59例對拉米夫定耐藥的慢性B型肝炎患者中進行的雙盲、對照的研究中，48周的拉米夫定單藥治療、阿德福韋酯單藥治療或者阿德福韋酯聯合拉米夫定治療的結果顯示，血清HBV DNA水平(均值±標準差)分別較基線下降了0.31±0.93、4.00±1.41和3.46±1.10log10拷貝數/毫升。阿德福韋酯單藥治療或者阿德福韋酯聯合拉米夫定治療的結果相似。這些HBV DNA改變的臨床意義尚未確定。
40例正在接受拉米夫定100mg治療的HBeAg陽性或陰性的對拉米夫定耐藥的失代償性慢性B型肝炎患者加用本品10mg，52周的治療結果顯示，血清HBV DNA下降的中位數為4.6 log10拷貝數/毫升。治療一年後肝功能也得到改善。
耐藥性：
臨床研究數據：臨床研究中出現的阿德福韋耐藥HBV
單藥治療：在安慰劑對照的3期臨床研究中，對271例HBeAg陽性或前C區變異，接受48周10mg阿德福韋治療的慢性B肝患者的HBV分離株進行了基因型和表型分析。患者在基線和48周進行基因分析時未檢測到與阿德福韋耐藥相關的HBV DNA多聚酶突變株。
HBAeAg陰性患者中，96、144、192和240周的阿德福韋耐藥相關變異的累計機率分別為3%、11%、18%和29%。HBAeAg陽性患者經135、189和235周的中位療程，阿德福韋耐藥相關變異的發生率分別為3%、17%和20%。
阿德福韋添加拉米夫定治療拉米夫定耐藥患者研究：在一項有拉米夫定耐藥臨床證據的肝移植和移植後患者的開放研究中，48周時未觀察到阿德福韋耐藥相關的變異株。
在長達3年的暴露後，無接受阿德福韋耐和拉米夫定治療的患者對阿德福韋耐藥。但是4例停用拉米夫定患者在接受阿德福韋單藥治療期間發生rtN236T突變，且均發生血清HBV反跳。
HbeAg陽性的慢性B型肝炎
研究437是針對阿德福韋酯的一項HBeAg陽性的慢性B型肝炎患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，設有阿德福韋酯10mg、30mg和安慰劑三個組，對阿德福韋酯10mg的療效和安全性進行了評估。患者的年齡中位數為33歲。74%為男性患者，59%為亞裔患者，36%為白種患者，24%的患者有既往干擾素治療史。在基線時，患者的knodeII組織學活動度指數(HAI)評分的總分中位數為10分，多聚酶鏈反應測定出的血清HBV DNA水平的中位數為8.36log10拷貝數/毫升，ALT水平的中位數為正常值上限的2.3倍。
HBeAg陰性(抗-HBe陽性/HBV DNA陽性)的慢性B型肝炎
研究438是針對阿德福韋酯的一項在HBeAg陰性、抗HBe陽性的患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，對阿德福韋酯10mg的療效和安全性進行了評估。患者的年齡中位數為46歲。83%為男性患者，66%為白種患者，30%為亞裔患者，41%的患者有既往干擾素治療史。在基線時，患者的KnodeII組織學活動度指數(HAI)評分的總分中位數為10分，多聚酶鏈反應實驗測定出的血清HBV DNA水平的中位數為7.08log10拷貝數/毫升，ALT中位數為正常值上限的 2.3倍。
兩項研究的主要療效終點都為48周時的組織學改善；該結果見表4和表5。
在48周時，在接受阿德韋酯治療的患者中觀察到下列指標較安慰劑治療有所改善：血清HBV DNA改變的平均值(log10拷貝數/毫升)、ALT正常化和HBeAg血清轉換情況(表6)。
在研究437和438中，HBeAg陽性的患者持續使用阿德福韋治療至72周，HBeAg陰性的患者持續使用阿德福韋酯治療至144周，結果患者的血清HBV DNA的平均值繼續下降。兩項研究中都發現HBV DNA轉陰和ALT正常化的患者比例增加。在研究437中，阿德福韋酯持續治療至72周，患者的HBeAg轉陰率和HBeAg血清轉換率也得到提高(表7、8)。
肝移植前和移植後的患者
研究435為一項開放的非對照研究，納入了324例有拉米夫定耐藥臨床證據的慢性B型肝炎患者，其中128例為肝移植前的患者，196例為肝移植後的患者。在肝移植前和移植後的患者中，多聚酶鏈反應實驗測定的基線血清HBV DNA水平的中位數分別為7.4和8.2log10拷貝數/毫升，基線ALT水平的中位數分別為正常值上限的 1.8倍和2.1倍。該研究結果列於表9中。無論患者基線時HBV DNA多聚酯變導情況如何，拉米夫定耐藥的患者使用阿德福韋酯後血清HBV DNA下降的幅度相似。這些結果的臨床意義及其與組織學改善的關係尚不清楚。
有拉米夫定臨床耐藥證據的患者
一項在59例對拉米夫定耐藥的慢性B型肝炎患者中進行的雙盲、對照的研究中，48周的拉米夫定單藥治療、阿德福韋酯單藥治療或者阿德福韋酯聯合拉米夫定治療的結果顯示，血清HBV DNA水平(均值±標準差)分別較基線下降了0.31±0.93、4.00±1.41和3.46±1.10log10拷貝數/毫升。阿德福韋酯單藥治療或者阿德福韋酯聯合拉米夫定治療的結果相似。這些HBV DNA改變的臨床意義尚未確定。
40例正在接受拉米夫定100mg治療的HBeAg陽性或陰性的對拉米夫定耐藥的失代償性慢性B型肝炎患者加用本品10mg，52周的治療結果顯示，血清HBV DNA下降的中位數為4.6 log10拷貝數/毫升。治療一年後肝功能也得到改善。
耐藥性：
臨床研究數據：臨床研究中出現的阿德福韋耐藥HBV
單藥治療：在安慰劑對照的3期臨床研究中，對271例HBeAg陽性或前C區變異，接受48周10mg阿德福韋治療的慢性B肝患者的HBV分離株進行了基因型和表型分析。患者在基線和48周進行基因分析時未檢測到與阿德福韋耐藥相關的HBV DNA多聚酶突變株。
HBAeAg陰性患者中，96、144、192和240周的阿德福韋耐藥相關變異的累計機率分別為3%、11%、18%和29%。HBAeAg陽性患者經135、189和235周的中位療程，阿德福韋耐藥相關變異的發生率分別為3%、17%和20%。
阿德福韋添加拉米夫定治療拉米夫定耐藥患者研究：在一項有拉米夫定耐藥臨床證據的肝移植和移植後患者的開放研究中，48周時未觀察到阿德福韋耐藥相關的變異株。
在長達3年的暴露後，無接受阿德福韋耐和拉米夫定治療的患者對阿德福韋耐藥。但是4例停用拉米夫定患者在接受阿德福韋單藥治療期間發生rtN236T突變，且均發生血清HBV反跳。
藥理毒理
[u]藥效學特徵[/u]
作用機制
阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環磷酸化核苷類似物。在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶(逆轉錄酶)：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA後引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(Ki)是0.1μM。但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。
抗病毒活性
通過轉染HBV的人類肝細胞瘤細胞系確定的阿德福韋體外抑制50%病毒DNA複製的濃度(IC50)是0.2～2.5μM。阿德福韋與拉米夫定合用在體外表現出附加的抗-HBV活性。
耐藥性
對接受阿德福韋治療後但仍可檢測出血清HBV DNA 的患者進行長期(96-144周)的耐藥基因型分析，確定rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外研究發現rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4-14倍，產生這種變異的6名患者的血清HBV DNA水平均出現反跳。rtA181V變異導致其體外對阿德福韋敏感性降低2.5-3倍，產生這種變異的3名患者中，2名的血清HBV DNA水平出現反跳。
交叉耐藥性
在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關突變(rtL_180M、rtM204l、rtM204V、rtL180M+rtM204V、rtV173L)的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在有拉米夫定耐藥相關空變HBV的患者體內，阿德福韋也顯示了抗HBV作用，其使血清HBV DNA下降的中位為4.3log10拷貝數/毫升。含DNA多聚酶突變(rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與B型肝炎免疫球蛋白耐藥相關)的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。表達為阿德福韋耐藥相關的rtN236T變異HBV株在體外對拉米夫定的敏感性降低2-3倍，但體內仍對拉米夫定敏感。表達為阿德福韋耐藥相關的rtA181V變異HBV株在體外對拉米夫定的敏感性降低3倍。
[u]毒理研究[/u]
慢性毒性：在動物（小鼠、大鼠和猴）實驗中，以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特徵的腎小管腎病，是阿德福韋酯主要劑量限制性毒性反應。動物實驗中觀察到的腎毒性發生的暴露量至少為推薦人治療劑量(10mg/天)下暴露量的3-10倍。
遺傳毒性：在體外鼠淋巴細胞瘤的細胞實驗中(有或無代謝活化)，阿德福韋有致突變作用，但是在體內的小鼠微核實驗中，阿德福韋劑量高達2,000mg/day無染色體斷裂劑作用。阿德福韋在未經代謝活化的人外周血淋巴細胞體外實驗中能誘導染色體畸變。在採用鼠傷寒沙門氏桿菌和大腸桿菌菌株的Ames細菌回復突變實驗中(經過或未經代謝活化的情況下)，阿德福韋無致突變性。
生殖毒性：雌雄性大鼠口服給予阿德福韋，對其生育力或生殖均無影響。大鼠或兔口服給予阿德福韋，無胚胎毒性和胚胎畸形。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產生明顯母體毒性的劑量(20mg/kg/day相當於人用推薦治療劑量下暴露量的38倍)時，可觀察到胚胎毒性和胎鼠畸形(全身性水腫、眼泡凹陷、臍疝和尾巴扭結)發生率的增加。在靜脈注射劑量2.5mg/kg/day相等於人暴露量12倍時，未見不良影響。
致癌性：在小鼠和大鼠的長期致癌性研究中，小鼠和大鼠經口給藥阿德福韋酯，分別劑量為10mg/kg/day和5mg/kg/day相當於人治療劑(10mg/天)暴露量的10倍和4倍，未見致癌作用。
作用機制
阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環磷酸化核苷類似物。在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶(逆轉錄酶)：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA後引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(Ki)是0.1μM。但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。
抗病毒活性
通過轉染HBV的人類肝細胞瘤細胞系確定的阿德福韋體外抑制50%病毒DNA複製的濃度(IC50)是0.2～2.5μM。阿德福韋與拉米夫定合用在體外表現出附加的抗-HBV活性。
耐藥性
對接受阿德福韋治療後但仍可檢測出血清HBV DNA 的患者進行長期(96-144周)的耐藥基因型分析，確定rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外研究發現rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4-14倍，產生這種變異的6名患者的血清HBV DNA水平均出現反跳。rtA181V變異導致其體外對阿德福韋敏感性降低2.5-3倍，產生這種變異的3名患者中，2名的血清HBV DNA水平出現反跳。
交叉耐藥性
在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關突變(rtL_180M、rtM204l、rtM204V、rtL180M+rtM204V、rtV173L)的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在有拉米夫定耐藥相關空變HBV的患者體內，阿德福韋也顯示了抗HBV作用，其使血清HBV DNA下降的中位為4.3log10拷貝數/毫升。含DNA多聚酶突變(rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與B型肝炎免疫球蛋白耐藥相關)的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。表達為阿德福韋耐藥相關的rtN236T變異HBV株在體外對拉米夫定的敏感性降低2-3倍，但體內仍對拉米夫定敏感。表達為阿德福韋耐藥相關的rtA181V變異HBV株在體外對拉米夫定的敏感性降低3倍。
[u]毒理研究[/u]
慢性毒性：在動物（小鼠、大鼠和猴）實驗中，以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特徵的腎小管腎病，是阿德福韋酯主要劑量限制性毒性反應。動物實驗中觀察到的腎毒性發生的暴露量至少為推薦人治療劑量(10mg/天)下暴露量的3-10倍。
遺傳毒性：在體外鼠淋巴細胞瘤的細胞實驗中(有或無代謝活化)，阿德福韋有致突變作用，但是在體內的小鼠微核實驗中，阿德福韋劑量高達2,000mg/day無染色體斷裂劑作用。阿德福韋在未經代謝活化的人外周血淋巴細胞體外實驗中能誘導染色體畸變。在採用鼠傷寒沙門氏桿菌和大腸桿菌菌株的Ames細菌回復突變實驗中(經過或未經代謝活化的情況下)，阿德福韋無致突變性。
生殖毒性：雌雄性大鼠口服給予阿德福韋，對其生育力或生殖均無影響。大鼠或兔口服給予阿德福韋，無胚胎毒性和胚胎畸形。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產生明顯母體毒性的劑量(20mg/kg/day相當於人用推薦治療劑量下暴露量的38倍)時，可觀察到胚胎毒性和胎鼠畸形(全身性水腫、眼泡凹陷、臍疝和尾巴扭結)發生率的增加。在靜脈注射劑量2.5mg/kg/day相等於人暴露量12倍時，未見不良影響。
致癌性：在小鼠和大鼠的長期致癌性研究中，小鼠和大鼠經口給藥阿德福韋酯，分別劑量為10mg/kg/day和5mg/kg/day相當於人治療劑(10mg/天)暴露量的10倍和4倍，未見致癌作用。
藥代動力學
[u]吸收[/u]
阿德福韋酯，即阿德福韋二新戊醯氧甲酯，是活性成份阿德福韋的前體藥物。口服本品10mg後阿德福韋的生物利用度為59%。慢性B型肝炎患者單劑口服本品10mg後達到血藥峰濃度(Cmax)的中位數時間為1.75小時(範圍：0.58-4.0小時)。Cmax的中位數為幾何平均值16.70(9.66-30.56)ng/mL，AUC0-∞的中位數為204.40(109.75-356.05)ng·h/mL(相應平均值見表10-3)。中國人口服本品10mg的藥代動力學參數參見表10-1。
食物對口服吸收的影響
阿德福韋酯10mg與食物一起服用時，阿德福韋的全身暴露量不受影響。
[u]分布[/u]
臨床前研究表明，口服阿德韋酯後，阿德福韋在大多數組織有分布，分布濃度最高的組織包括腎臟、肝臟和腸道組織。體外研究中阿德福韋濃度範圍在0.1到25μg/mL內時，與人血漿或人血清蛋白的結合率≤4%。靜脈給藥1.0或3.0mg/kg/天后的穩態分布容積分別為392±75和352±9mL/kg。
[u]代謝[/u]
口服給藥後，阿德福韋酯迅速轉化為阿德福韋。在濃度遠高於體內濃度的情況下(大於4,000倍)，阿德福韋不抑制下列任何一種人類CYP450同工酶：CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的底物。根據體外實驗結果，和已知阿德福韋的消除途徑，阿德福韋通過CYP450介導與其它藥物發生相互作用的可能性較小。
[u]消除[/u]
阿德福韋通過腎小球濾和腎小管主動分泌經腎臟排泄。阿德福韋酯10mg多次給藥後，24小時後尿中可以回收到給藥劑量的45%，血漿中的阿德福韋濃度以雙指數的方式降低，終末消除半衰期的中位數為7.22小時(4.72-10.70小時)。
中國健康受試者、美國健康受試者和美國HBV患者三組人群中的本品藥代動力學參數相似。(見表10-1，10-2、10-3)
[u]線性/非線性：[/u]
阿德福韋酯用藥劑量在10-60mg範圍內時，其藥代動力學參數與用藥劑最成正比且不受多次給藥的影響。
[u]特殊人群[/u]
性別
阿德福韋酯在男性和女性患者中的藥代動力學相似。
老年人
目前尚缺乏阿德福韋酯在老年人體內的藥代動力學資料。
兒童
目前尚缺乏阿德福韋酯在兒童體內的藥代動力學資料。
種族
現有的資料未顯示阿德福韋酯在不同種族之間的藥代動力學特性有差別。
[u]腎功能損害的患者[/u]
中重度腎功能損害或需要透析的終末期腎病(ESRD)患者，阿德福韋的Cmax、AUC0-∞和t1/2均增加。所以建議肌酐清除率＜50mL/min(毫升/分鐘)的患者或已經有ESRD和需要透析的患者在使用阿德福韋酯10mg治療時，需要調整給藥間隔時間(見[用法用量])。
阿德福韋在有不同程度腎功能不全的非慢性B型肝炎患者中的藥代動力學參數見表11。在該研究中，受試者接受阿德福韋酯單劑10mg。
4小時的血液透析大約能清除35%的阿德福韋劑量。數為104mL/min。腹膜透析清除阿德福韋的效果尚未評估。
[u]肝臟功能損害的患者[/u]
中重度肝臟功能損害患者中的藥代動力學特性與健康受試者的藥代動力學特性相似。所以，有肝功能損害的患者無須調整用藥劑量。
阿德福韋酯，即阿德福韋二新戊醯氧甲酯，是活性成份阿德福韋的前體藥物。口服本品10mg後阿德福韋的生物利用度為59%。慢性B型肝炎患者單劑口服本品10mg後達到血藥峰濃度(Cmax)的中位數時間為1.75小時(範圍：0.58-4.0小時)。Cmax的中位數為幾何平均值16.70(9.66-30.56)ng/mL，AUC0-∞的中位數為204.40(109.75-356.05)ng·h/mL(相應平均值見表10-3)。中國人口服本品10mg的藥代動力學參數參見表10-1。
食物對口服吸收的影響
阿德福韋酯10mg與食物一起服用時，阿德福韋的全身暴露量不受影響。
[u]分布[/u]
臨床前研究表明，口服阿德韋酯後，阿德福韋在大多數組織有分布，分布濃度最高的組織包括腎臟、肝臟和腸道組織。體外研究中阿德福韋濃度範圍在0.1到25μg/mL內時，與人血漿或人血清蛋白的結合率≤4%。靜脈給藥1.0或3.0mg/kg/天后的穩態分布容積分別為392±75和352±9mL/kg。
[u]代謝[/u]
口服給藥後，阿德福韋酯迅速轉化為阿德福韋。在濃度遠高於體內濃度的情況下(大於4,000倍)，阿德福韋不抑制下列任何一種人類CYP450同工酶：CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的底物。根據體外實驗結果，和已知阿德福韋的消除途徑，阿德福韋通過CYP450介導與其它藥物發生相互作用的可能性較小。
[u]消除[/u]
阿德福韋通過腎小球濾和腎小管主動分泌經腎臟排泄。阿德福韋酯10mg多次給藥後，24小時後尿中可以回收到給藥劑量的45%，血漿中的阿德福韋濃度以雙指數的方式降低，終末消除半衰期的中位數為7.22小時(4.72-10.70小時)。
中國健康受試者、美國健康受試者和美國HBV患者三組人群中的本品藥代動力學參數相似。(見表10-1，10-2、10-3)
[u]線性/非線性：[/u]
阿德福韋酯用藥劑量在10-60mg範圍內時，其藥代動力學參數與用藥劑最成正比且不受多次給藥的影響。
[u]特殊人群[/u]
性別
阿德福韋酯在男性和女性患者中的藥代動力學相似。
老年人
目前尚缺乏阿德福韋酯在老年人體內的藥代動力學資料。
兒童
目前尚缺乏阿德福韋酯在兒童體內的藥代動力學資料。
種族
現有的資料未顯示阿德福韋酯在不同種族之間的藥代動力學特性有差別。
[u]腎功能損害的患者[/u]
中重度腎功能損害或需要透析的終末期腎病(ESRD)患者，阿德福韋的Cmax、AUC0-∞和t1/2均增加。所以建議肌酐清除率＜50mL/min(毫升/分鐘)的患者或已經有ESRD和需要透析的患者在使用阿德福韋酯10mg治療時，需要調整給藥間隔時間(見[用法用量])。
阿德福韋在有不同程度腎功能不全的非慢性B型肝炎患者中的藥代動力學參數見表11。在該研究中，受試者接受阿德福韋酯單劑10mg。
4小時的血液透析大約能清除35%的阿德福韋劑量。數為104mL/min。腹膜透析清除阿德福韋的效果尚未評估。
[u]肝臟功能損害的患者[/u]
中重度肝臟功能損害患者中的藥代動力學特性與健康受試者的藥代動力學特性相似。所以，有肝功能損害的患者無須調整用藥劑量。
貯藏
密封，25℃以下乾燥處貯存。
包裝
高密度聚乙稀(HDPE)瓶，配有防止兒童開啟的瓶蓋，內有袋裝矽膠乾燥劑和纖維填充物。
14片/瓶，28片/瓶。
14片/瓶，28片/瓶。
有效期
暫定24個月
執行標準
YBH07402005
批准文號
國藥準字H20050651
生產企業
葛蘭素史克（天津）有限公司
核准日期
2006年7月12日
修訂日期
2007年3月13日
