《新型核苷的分子設計、合成和抗B肝病毒的活性研究》是依託北京理工大學，由武欽佩擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新型核苷的分子設計、合成和抗B肝病毒的活性研究
- 依託單位：北京理工大學
- 項目負責人：武欽佩
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
治療慢性B型肝炎的手段是抑制HBV複製，然而，B肝病毒的易變性和病人長期用藥導致耐藥性。耐藥性問題已成為臨床B肝治療亟待解決的問題。本課題根據拉米夫定(3TC)與B肝病毒(HBV)的分子作用機制和耐藥性產生機制，設計出新型抗耐藥性核苷類似物；合成三個系列新型化合物90多個，研究新型化合物的合成方法，進行抗B肝病毒及其變異株活性評價；可望發現先導化合物，再進行構效（SAR）最佳化，揭示構效關係；揭示在2'-，3'-位引入三氮唑環能否增強核苷類化合物I和II與靶標的作用；驗證本課題的靶向藥物分子設計策略的可行性。爭取發現新型和高效抗耐藥性的化合物。本項目的研究結果可以為耐藥性病毒抑制劑的分子設計策略及其研究提供指導。
結題摘要
項目背景：病毒的易變性和病人長期用藥導致耐藥性。耐藥性問題已成為臨床抗病毒病亟待解決的問題。根據拉米夫定與B肝病毒(HBV)的分子作用機制和耐藥性產生機制，我們設計新型抗耐藥性核苷類似物，分子對接實驗表明此類化合物對B肝病毒合成酶有潛在的活性。 主要研究內容：設計與合成新型三氮唑核苷化合物77個，細胞實驗結果表明部分化合物對B肝病毒有活性（EC50=14.73—43.62 uM），但是活性不高。同時我們還設計與合成了新型三氮唑化合物174個,已經獲得其中104個化合物對皰疹病毒（CMV，AD-169 and Davis Strain和VZV，TK+ and TK- Strain）的抑制活性實驗結果（EC50 和CC50）。剩下的70個化合物的活性測試在進行中。 重要結果： 發現新型4,5-二取代的三氮唑化合物對皰疹病毒（CMV AD-169 and Davis Strain和VZV TK+ and TK- Strain）有抑制活性，而且，作用機制不同與臨床用藥（阿昔洛韋和溴呋啶）的作用靶點（腺苷激酶），因此具有潛在的抗耐藥性。較高活性的化合物的LD50=2000 mg/kg。 關鍵數據： 對於CMV（AD-169, Davis Strain），化合物Y-15，EC50= 3.78 uM和1.73 uM；Y-16，EC50= 1.64 uM 和 1.53 uM； Y-18，EC50= 2.19 uM和2.82 uM。對照藥物更昔洛韋EC50= 6.20 uM和 5.85 uM。 對於VZV（TK+，TK-），Y-15，EC50= 6.6 uM和 6.8 uM；Y-19，EC50= 5.0 uM 和 2.0 uM。對照藥物阿昔洛韋EC50= 1.68 uM和 46.7 uM。 3個化合物Y-15，Y-16和 Y-18， 500 mg/kg （LD50）計量受試小鼠100%存活。 科學意義： 目前，僅有3個化合物的藥物用於臨床治療,但是臨床毒副作用強烈（引起白血球減少症，腎毒性等），口服利用度低。可以口服的更昔洛韋前藥已經導致顯著的耐藥性。對於VZV病毒，臨床用藥也僅有4個化合物,臨床需要療效高和毒性低的新藥。 新型三氮唑化合物的作用機制不同於臨床藥物，給開發抗耐藥性藥物提供了可能性，值得深入研究。也為1.1類新藥的研發奠定了基礎。
