核苷類泛酸合成酶抑制劑的設計，合成及活性研究

《核苷類泛酸合成酶抑制劑的設計，合成及活性研究》是依託蘇州大學，由陳晶磊擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：核苷類泛酸合成酶抑制劑的設計，合成及活性研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：陳晶磊
• 依託單位：蘇州大學

項目摘要

本項目針對抗結核藥物新靶酶――腺苷醯化酶家族的泛酸合成酶，以生物電子等排原理設計合成其催化的反應中間體類似物作為抑制劑。本課題組已經證明，對於另一腺苷醯化酶成員水楊酸腺苷醯化酶（MbtA），醯基磺醯胺或醯基氨基磺酸可作為最優接合子，代替原中間體中不穩定的醯基磷酸接合子，所得的中間體類似物可與MbtA緊密結合。而對於泛酸合成酶，其中間體結構中亦存在不穩定的醯基磷酸接合子。我們已通過預試驗證明了泛酸合成酶中間體中α,γ-二羥-β-二甲基丁酸的結構單元可以與醯基磺醯胺結合子穩定結合。因此我們擬保留其α,γ-二羥-β-二甲基丁酸結構單元，以醯基磺醯胺或醯基氨基磺酸作接合子，設計合成其中間體的類似物。然後以該類似物為先導化合物，對其糖基和鹼基結構單元分別進行改造，並進行整體結構最佳化。通過本項目的研究，得到幾種可與泛酸合成酶緊密結合併具有良好抑酶活性的核苷類化合物，初步論證其作為抗結核藥物的可行性。

結題摘要

結核病尤其是耐多藥（MDR）和廣泛耐藥（XDR）結核病呈逐年增多的趨勢，使結核病控制活動更趨複雜、更為艱巨。本項目以結核桿菌的泛酸合成酶作為抗結核病的新靶點研究其抑制劑。泛酸合成酶作為結核桿菌泛酸合成途徑中的一個關鍵酶，催化有機羧酸α,γ-二羥-β-二甲基丁酸和AMP合成得到泛酸的兩步縮合反應。 我們根據電子等排原理模擬泛酸合成酶催化的反應中間體，設計合成了一系列酶抑制劑。首先，以穩定的醯基氨基磺酸和醯基磺醯胺接合子取代不穩定的醯基磷酸酯鍵，得到穩定的先導化合物。然後，在先導化合物中擇其一，進行糖基和鹼基修飾，並討論其構效關係。總共得到3個先導化合物，3個糖基修飾的衍生物和14個鹼基修飾衍生物，總計20個新型的泛酸合成酶抑制劑。 我們測定了其中5個化合物的酶抑制常數，均有很強的抑制活性（Ki = 0.27 - 3.47µM）。並通過計算機模擬討論了其構效關係，糖環的改變對整體的抑制活性影響很小。但在我們測定抑制劑對結核桿菌的活性，甚至測定了另一株特殊的對PanC抑制劑更敏感的菌株，化合物都沒有表現出應有的活性。這可能是因為化合物對細胞穿透作用不強，或者被細胞主動排出。真實原因還在進一步探索中。所以泛酸合成酶要成為抗結核病的靶點還有很長的路要走。 本項目總計已發表3篇論文，其中2篇Sci論文，一篇核心期刊已接受。另有一篇SCI已審稿，正在修改中。完成了預訂研究計畫和預期的成果。