《手性羥烷基蒽醌糖苷的設計、合成及生物活性研究》是依託河南師範大學，由張貴生擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：手性羥烷基蒽醌糖苷的設計、合成及生物活性研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張貴生
- 依託單位：河南師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
蒽環類抗生素在癌症的治療中占有極為重要的地位，位於最為有效的抗癌藥物之列, 但一些副作用，特別是耐藥性和心臟毒性，大大影響了它們在臨床上的使用效果。以原有藥物分子為先導物進行結構修飾或簡化是最有希望獲得具有更好藥物活性或克服副作用的新藥的方法之一。本項目將基於他人及我們前期研究中獲得的構效關係信息，結合以Top-DNA-drug三重複合物和耐藥性蛋白Sav1866結構為模型的計算機分子模擬及分子對接虛擬篩選技術設計、合成系列手性羥烷基蒽醌糖苷化合物，研究其抗腫瘤活性，總結構效關係，尋找新的先導化合物或候選藥物。並在此基礎上進一步完善所使用的理論模型，建立一個基於計算機虛擬篩選設計抗耐藥性的抗癌藥物平台，為開發全新結構的抗癌藥物提供理論依據。
結題摘要
蒽環類抗生素在癌症的治療中占有極為重要的地位，位於最為有效的抗癌藥物之列, 但一些副作用，特別是耐藥性和心臟毒性，大大影響了它們在臨床上的使用效果。以原有藥物分子為先導物進行結構修飾或簡化是最有希望獲得具有更好藥物活性或克服副作用的新藥的方法之一。將基於他人及我們前期研究中獲得的構效關係信息，結合以Top-DNA-drug 三重複合物和耐藥性蛋白Sav1866 結構為模型的計算機分子模擬及分子對接虛擬篩選技術設計、合成系列手性羥烷基蒽醌糖苷化合物，研究其抗腫瘤活性，總結構效關係，尋找新的先導化合物或候選藥物。並在此基礎上進一步完善所使用的理論模型，建立一個基於計算機虛擬篩選設計抗耐藥性的抗癌藥物平台，為開發全新結構的抗癌藥物提供理論依據。 在本項目的研究中，我們用1, 4-二羥基蒽醌為原料，套用改進過的Marschalk反應，合成出5種消旋體糖基受體2-(1-羥乙基/丙基/丁基/戊基/異戊基)-1,4-二羥基蒽醌；利用乙醯化酶選擇性乙醯化的方法對這幾種化合物進行手性拆分，獲得5種 2-(1-羥乙基/丙基/丁基/戊基/異戊基)-1,4-二羥基蒽醌。通過單晶衍射的方法確定了2個受體(S)-2-(1-羥乙基/丙基)-1,4-二羥基蒽醌的絕對構型。接下來我們利用(S)-Binal-H選擇性還原相應的羰基化合物獲得標準對照物，與我們選擇性乙醯化產物相對比的方法間接確定了(S)-2-(1-羥丁/戊/異戊基)-1,4-二羥基蒽醌的絕對構型，並通過HPLC確定了這5種化合物的拆分純淨度(＞99 %)。通過糖基化方法合成了32個目標產物(S)-2-(1-羥烷基)-1,4-二羥基蒽醌糖苷，並進行了初步活性篩選，發現了6種化合物具有一定的抗腫瘤活性。開展了3’-疊氮基表阿黴素設計合成及活性研究，發現其在體外及體內均具有高的抗腫瘤活性和高抗耐藥性活性及低心臟毒性，值得作為候選藥物進行深入研究。到目前為止，在國際核心刊物上發表論文25 篇，獲得授權發明專利4件；發展了多個合成具有潛在生物活性的含氮雜環化合物的新方法。
