《新型哌嗪類CCR5拮抗劑的設計、合成及抗HIV-1活性研究》是依託浙江大學，由劉滔擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新型哌嗪類CCR5拮抗劑的設計、合成及抗HIV-1活性研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：劉滔
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
愛滋病是嚴重威脅人類健康的疾病之一。基於HIV-1感染宿主細胞的機理，趨化因子受體5（CCR5）是HIV-1侵入時細胞融合的主要輔助受體，抑制其介導的細胞融合能產生明確的AIDS治療作用。本項目擬以我們自行發現的PQX-008（N-(3-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)-1-苯基丙基)-4-氟苯甲醯胺）為先導物，通過基於CCR5拮抗劑Y型結構的要求，結合分子的巨觀性質與微觀結構的內在聯繫，按照生物電子等排和骨架遷越等藥物設計原理，在保留中心氮原子的鹽橋作用的原則下，對哌嗪和兩側的疏水性部分進行結構多樣性的修飾，從而構建新型的結構體系。經分子對接和類藥性參數的虛擬評價和篩選，擇優合成、抗HIV-1活性篩選和體外類藥性評價，由此發現具有潛在臨床套用前景的小分子CCR5拮抗劑，為獲得具有自主智慧財產權的抗HIV-1治療藥物的開發奠定基礎。
結題摘要
愛滋病是嚴重威脅人類健康的疾病之一。基於HIV-1的複製周期，抑制CCR5介導的細胞-病毒融合能產生抗HIV-1作用。以我們自行合成並篩選發現的PQX-008為先導物，依據CCR5拮抗劑的“Y型”模型的結構要求，並結合分子的巨觀性質與微觀結構的內在聯繫以及生物電子等排、骨架遷越等理性藥物分子設計的策略，進行合理藥物設計和最佳化：在保留中心氮原子鹽橋作用的原則下，對哌嗪（B部分）和兩側的疏水性部分（A和C部分）進行結構多樣性的修飾，從而構建了6個系列的結構體系（1-苯基丙胺-3-（1-哌嗪）類、3-（2-甲基哌嗪-1-基）-1-苯基丙胺類、2-甲基哌嗪類、2-苯基哌啶類、哌啶-4-甲醯胺類和環己二胺類），共216個新型化合物。同時，對所合成的哌嗪類衍生物進行了基於鈣流模型的CCR5拮抗活性的測試，發現部分化合物具有較好的CCR5拮抗活性（＜100 nM），並從中挑選了25個化合物測定了抗病毒活性（6個化合物的抗病毒活性＞100 nM），同時還對CCR5拮抗活性和抗病毒活性均較強的化合物進行了成藥性的評價（8個化合物進行了單濃度的hERG通道抑制活性測定，2個化合物進行了初步的口服生物利用度的測定），初步的結果顯示這些化合物具有一定的成藥性，可望通過進一步的結構最佳化發現具有潛在臨床套用前景的小分子CCR5拮抗劑，為獲得具有自主智慧財產權的抗HIV-1治療藥物的開發奠定基礎。 項目在研過程中，我們已經申請了專利2項，其中1項已獲授權；已發表SCI論文5篇，還有4篇論文待發表；已培養博士研究生1名，碩士研究生2名；參加了2011年天津中法藥學研討會和廣州2011年全國藥物化學學術會議，作會議報告，獲得參會同行的一致好評；參加2011年和2012年長三角藥物化學研討會，共發表會議論文4篇。
