《TRPM2通道選擇性抑制劑的設計與功能研究》是依託北京大學，由張禮和擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TRPM2通道選擇性抑制劑的設計與功能研究
- 項目負責人：張禮和
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
瞬時受體電位通道TRPM2對細胞的功能與信號傳遞具有重要作用，是心腦血管疾病等的潛在治療藥物靶標。但目前缺少高活性的選擇性通道抑制劑，對TRPM2通道及其抑制劑的生理功能仍需要深入探究，TRPM2通道的靶標成藥性還有待進一步明確。本研究擬在前期工作的基礎上，結合TRPM2的結構特徵，設計併合成TRPM2通道選擇性抑制劑，通過不同層次的活性研究，探討抑制劑的作用機制與生理功能。包括：分別以TRPM2的膜上通道及胞內ADPR結合區為靶點，從已知TRPM2抑制劑的結構出發，藉助計算機輔助設計策略，設計併合成新型抑制劑；採用電生理方法評價抑制劑對TRPM2通道的抑制作用與選擇性，最佳化結構以獲得TRPM2選擇性抑制劑，解析作用機制；通過動物模型對抑制劑的活性評價，考察TRPM2及其抑制劑的生理功能。通過本項目研究將發展靶向TRPM2的選擇性抑制劑，也促進藥物靶標的確定與臨床治療藥物的發展。
結題摘要
瞬時受體電位通道TRPM2對細胞的功能與信號傳遞具有重要作用，是心腦血管疾病等的潛在治療藥物靶標。但因缺少高活性的選擇性通道抑制劑，對TRPM2通道及其抑制劑的生理功能仍需要深入探究，TRPM2通道的靶標成藥性還有待進一步明確。本研究的主要目標是結合TRPM2的結構特徵，設計併合成TRPM2通道選擇性抑制劑，在不同層次對活性進行研究，發展該活性探針分子。圍繞選擇性TRPM2抑制劑的設計、合成及生物活性研究這一課題目標進行了系統研究，取得的主要研究成果體現在：（1）合成了多個系列不同結構的內源性配體ADPR的類似物，並對活性進行了系統評價，其中有兩個化合物表現出中等強度的TRPM2抑制活性，並對其他TRP通道的激活沒有影響，是首次被確認的TRP通道選擇性TRPM2抑制劑；（2）針對TRPM2的胞外結合區，在僅有三類結構骨架的基礎上，通過虛擬篩選的手段發現了兩類新型TRPM2抑制劑，對結構進行了系統最佳化並總結了構效關係；（3）利用同源模建與分子動力學模擬，結合點突變與SPR實驗，進行了cADPR與TRPM2的NUDT9-H結構域的結合位點與結合模式研究。通過本課題的研究，獲得了多個高活性探針分子，為基於TRPM2靶點的藥物先導結構發現及藥物靶標確認奠定了基礎。項目共發表研究論文7篇，會議論文5篇，申請中國專利1項，培養博士碩士研究生7人，博士後1人。全面完成了項目預定目標。
