《基於骨架修飾的β-擬內嗎啡肽設計、合成及活性評價》是依託浙江大學，由俞永平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於骨架修飾的β-擬內嗎啡肽設計、合成及活性評價
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：俞永平
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
在前期多肽研究工作基礎上，根據內嗎啡肽目前難以成為臨床使用的鎮痛藥物難點及研究現狀，以發現鎮痛作用強副作用小、同時避免對酶代謝不穩定、難以透過血腦屏障的新型多肽為研究目標，通過採用設計、合成新型的α位可修飾的α-羥基-β-胺基酸及α-氮雜-β-胺基酸替代內嗎啡肽序列中的α-胺基酸的策略，保留內嗎啡肽的四肽的基本結構, 結合位置掃描法合成骨架可進一步修飾的結構新穎β-擬肽, 經活性及副作用等體內外生物評價，發現具有體內外鎮痛活性強、副作用小及代謝穩定性好的β-擬肽苗頭化合物，進而在可功能化的苗頭擬肽化合物骨架上進行糖基化或酯化修飾，使合成的目標化合物易透過血腦屏障，提高生物利用度，以期發現可專利的新一代鎮痛類藥物的多肽先導化合物。
結題摘要
本項目嚴格按照研究計畫實施，圍繞解決阿片受體激動時引起的成癮性、耐受性等副作用，多肽類藥物在體內易降解和不易透過血腦屏障等科學問題，提出通過調節阿片各個亞型受體間的激動和拮抗活性的平衡，採用非天然胺基酸替代法和酯基化、糖基化修飾策略等來克服上述的研究難點。完成了大部分預期的研究內容。通過柔性分子對接和合理合成砌塊的選擇，設計併合成了2類含α-羥基-β-擬肽類衍生物，總計60個，通過體外的阿片受體結合活性和功能性測試、代謝穩定性和體內鎮痛活性研究，篩選出其中3個苗頭化合物可以保持對μ受體或δ受體親和力，且該類化合物代謝穩定性大幅提高，在小鼠甩尾實驗中，化合物34的鎮痛活性與嗎啡相當,為後續的血腦屏障通透性研究提供了先導分子。另一方面，在前期發現的具有潛在活性的α-羥基-β-擬肽類的結構骨架上，採用長鏈脂肪基修飾或糖基化修飾，設計合成了30個目標分子，同樣地進行受體功能性、親和力、代謝穩定性、膜通透性和體內鎮痛活性評價，發現酯基化修飾在保持鎮痛活性的同時，提高了代謝穩定性和膜通透性，驗證了我們的假說，闡明了α-羥基-β-擬肽類的構效關係及酯化和糖苷化規律，為多肽類藥物的研究提供了新的設計思路。本研究項目在新型α-羥基-β-擬肽類的開發、非天然胺基酸和相關中間體關鍵合成技術上的創新等方向上總計發表SCI論文18篇（均有基金標註）。
