《新型Bola雙靶向抑制劑的合成及抗腫瘤活性研究》是依託重慶大學，由夏熠擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：新型Bola雙靶向抑制劑的合成及抗腫瘤活性研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：夏熠
- 依託單位：重慶大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
基於多重靶點的藥物設計是對抗疾病耐藥性，提高藥效的重要手段。脂筏和熱休克反應通路是近年來抗腫瘤研究的新靶點，它們之間的相互作用為發展雙靶向脂筏和熱休克反應通路的新型藥物提供了契機。烷基磷酸膽鹼類似物依地福新和黃酮醇類天然產物槲皮素是分別通過靶向脂筏和熱休克反應通路產生抗腫瘤活性的藥物分子。在本課題中，我們將設計合成結合了槲皮素和依地福新結構特點的Bola型類脂化合物，並考察它們同時抑制熱休克反應通路和靶向脂筏的能力，最終以前列腺癌症為模型，考察這類化合物在體外和體內抑制癌細胞增殖的活性。成功合成以槲皮素和烷基磷酸膽鹼構建的Bola型類脂化合物，並研究它們的抗腫瘤活性以及靶向作用機制，將為我們發展新型的雙靶向脂筏和熱休克反應通路的藥物先導和深入研究脂筏和熱休克反應通路的相互作用提供新的理論基礎。
結題摘要
本項目旨在通過基於多重靶點的藥物設計，來發展新型的抗腫瘤藥物先導，以對抗藥物耐藥性並提高藥效。熱休克信號轉導通路和脂筏是近年來抗腫瘤研究的新靶點，它們之間的相互作用為發展雙靶向熱休克信號轉導通路和脂筏的新型藥物提供了契機。黃酮醇類天然產物槲皮素和項目負責人在前期工作中發展的芳基1,2,4-三氮唑核苷類似物能通過靶向熱休克信號轉導通路產生抗腫瘤活性，而烷基磷酸膽鹼類似物，如依地福新等是靶向脂筏的抗腫瘤藥物。因此在本項目開展期間，我們設計與合成了一系列包括bola型化合物在內的結合了槲皮素/1,2,4-三氮唑核苷和烷基磷脂結構特點的藥物-脂質綴合物，並在此基礎上發展了三氮唑核苷與含疏水烷基鏈的樹狀大分子進行偶聯的綴合物，旨在發掘新的藥物-脂質綴合物用於癌症治療。在考察了這些化合物的物理化學性質以後，我們在前列腺癌，胰腺癌，肝癌、卵巢癌和宮頸癌等腫瘤細胞模型上評價了所合成的化合物抑制癌細胞增殖的活性。接下來，我們對所篩選出先導化合物的抗腫瘤作用機制進行了研究，考察了這些藥物-脂質綴合物誘導細胞凋亡的能力，靶向熱休克信號轉導通路和脂筏的能力，以及調節脂質代謝的能力。研究結果證明該類化合物是極具潛力的抑制腫瘤細胞增殖的先導化合物，其不僅能同時靶向熱休克信號轉導通路和脂筏來產生抗腫瘤活性，還能通過調節脂質代謝來抑制脂質沉積，因此該類化合物既可用於惡性腫瘤的治療，也有望用於治療過度肥胖和糖尿病等與脂質沉積相關的疾病。本項目的順利實施為發展新型的雙靶向熱休克信號轉導通路和脂筏的藥物先導，並深入研究相關信號轉導通路的相互作用提供了理論基礎，也為發展新型的分子靶向藥物提供了新的思路和研究方向。
