《幹細胞向脂肪細胞定向的分子機制研究》是依託復旦大學，由湯其群擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：幹細胞向脂肪細胞定向的分子機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：湯其群
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
脂肪組織是人體重要能量貯存器官，同時還是一個重要內分泌器官；過多或過少的脂肪組織都會引起代謝綜合症。脂肪細胞發育可分為三個階段： 1.多潛能幹細胞；2.前脂肪細胞；3.脂肪細胞。有關前脂肪細胞分化為脂肪細胞的機理已經得到充分的研究，目前該領域的研究集中在多潛能幹細胞定向為前脂肪細胞的機理。我們已建立了2種穩定的將多潛能幹細胞C3H10T1/2定向為前脂肪細胞的模型：分別是BMP4處理的C3H10T1/2細胞以及5－氮雜胞苷處理C3H10T1/2後建系的A33細胞株,本研究將套用這兩種細胞模型從蛋白、mcroRNA、DNA甲基化變化幾個方面在細胞水平集中研究多潛能幹細胞定向為前脂肪細胞過程中的分子機理；同時利用脂肪組織特異表達的BMP4轉基因小鼠和脂肪組織BMP4條件性敲除小鼠在活體內驗證BMP4導致多潛能幹細胞定向為前脂肪細胞的機理,該研究對尋找治療肥胖及相關疾病的分子靶點具有重要意義。
結題摘要
肥胖是多種疾病的高危因素，研究肥胖發生的機制具有重要的意義。肥胖不僅包括脂肪細胞的增大和伴隨著脂肪細胞數目的增加，一方面來自間充質幹細胞向脂肪細胞的定向分化，另一方面來自前脂肪細胞向脂肪細胞分化過程中的有絲分裂克隆擴增。首先我們建立了多潛能幹細胞向脂肪細胞定向分化的模型並且構建了脂肪組織特異高表達BMP4和特異敲除BMP4的小鼠模型。一、利用蛋白組學，microRNA晶片等組學方法發現1.幹細胞向脂肪細胞定向的過程中存在上皮間質轉化lox在其中發揮重要作用；2.Gdf6可以促進幹細胞向脂肪細胞的定向，而Egr2則起著抑制作用；3.microRNA140回響BMP4信號，通過抑制OSTM1來促進脂肪細胞的定向分化。二、我們發現脂肪組織過表達BMP4的小鼠脂肪體積縮小，在高脂飲食作用下代謝狀況優於野生型小鼠，其皮下脂肪存在明顯棕色樣改變，而脂肪組織特異敲除BMP4的小鼠則反之。三、在前脂肪細胞分化為脂肪細胞的過程中，我們發現1.C/EBPβ通過轉錄激活多個細胞周期蛋白以及組蛋白H4，促進有絲分裂克隆擴增的過程進而促進向脂肪細胞的分化；2.C/EBPβ還轉錄激活Atg4b，進而通過調控自噬促進早期分化抑制因子Klf2/3的降解，進而促進脂肪細胞分化；3.Pias1和ATF5作為C/EBPβ的共轉錄因子，通過影響C/EBP的穩定性以及與下游靶基因的結合來調控脂肪細胞分化；4.Suv39h1和G9a與Ap2形成複合物，通過影響組蛋白H3的K9甲基化來抑制C/EBPα的表達，從而實現對脂肪細胞分化的影響。我們的這些發現對於深刻理解肥胖發生的分子機制提供了依據，也對尋找治療肥胖及其相關疾病的分子靶點具有重要意義。
