《ADAMTS1改變細胞微環境對脂肪細胞定向的作用及機制》是依託復旦大學，由黃海艷擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：ADAMTS1改變細胞微環境對脂肪細胞定向的作用及機制
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：黃海艷
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肥胖時，白色脂肪組織需要對細胞外基質進行重建以適應脂肪細胞肥大、新脂肪細胞形成、炎症細胞浸潤、新生血管形成等變化。一直以來，人們忽略了細胞外基質作為重要細胞外微環境對脂肪細胞發育的作用。ADAMTS1是一種新型基質金屬蛋白酶，對細胞外基質重建非常重要。研究表明ADAMTS1在肥胖小鼠皮下脂肪組織表達下降，但具體機制還不清楚。本項目首次發現在多潛能幹細胞向前脂肪細胞定向過程中ADAMTS1表達明顯降低，同時伴有細胞外基質組成改變。這些結果提示ADAMTS1可能通過影響細胞外微環境來調節脂肪細胞定向。因此我們希望利用已經建立的多潛能幹細胞向脂肪細胞定向分化的細胞模型、BMP4轉基因小鼠和高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型來闡明ADAMTS1如何通過影響細胞外微環境調節多潛能幹細胞向前脂肪細胞定向。該研究將為確定脂肪細胞定向過程中的關鍵因子及探尋通過改變細胞微環境作為防治肥胖及相關代謝性疾病提供新思路。
結題摘要
研究背景： 細胞外基質（ECM）對維持脂肪細胞結構的完整性以及整個脂肪組織的形成是至關重要的。肥胖時，白色脂肪組織需要對細胞外基質進行重建以適應脂肪細胞肥大、新脂肪細胞形成、炎症細胞浸潤、新生血管形成等變化。然而，ECM細胞外基質對脂肪細胞譜系定向的潛在影響尚不清楚。ADAMTS1是一種新型基質金屬蛋白酶，對細胞外基質重建非常重要。研究表明ADAMTS1在肥胖小鼠皮下脂肪組織表達下降，但具體機制還不清楚。 主要研究內容: 我們希望利用已經建立的多潛能幹細胞向脂肪細胞定向分化的細胞模型、BMP4轉基因小鼠和高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型來闡明ADAMTS1如何通過影響細胞外微環境調節多潛能幹細胞向前脂肪細胞定向。 重要結果及關鍵數據： 研究表明ADAMTS1在肥胖小鼠皮下脂肪組織表達下降，在此，我們證實在BMP4誘導的脂肪細胞定向過程中，作為microRNA-181d靶標的基質金屬蛋白酶Adamts1（含凝血酶敏感素基序的解聚樣金屬蛋白酶）的過表達，可顯著抑制脂肪細胞的定向。相反，使用siRNA抑制Adamts1則促進Bmp4誘導的脂肪定向過程。Adamts1的金屬蛋白酶活性是該抑制過程所必須的，並在定向過程中通過引起細胞外基質重塑，進一步激活FAK-ERK信號通路發揮功能。另外，脂肪組織中特異性敲低Adamts1可導致小鼠脂肪組織重量增加，胰島素敏感性下降及脂代謝紊亂。這一發現與Adamts1在肥胖小鼠中的表達下調及Adamts1的表達與人體的BMI呈負相關的結果相一致。 綜上所述，我們認為Adamts1是一個細胞外基質的調節因子，並可被miR-181d下調錶達，參與調節了脂肪細胞的定向及肥胖的發生。相關研究發表在Cell Death Differ.，影響因子8.218。 科學意義： 本項目首次從細胞外微環境的角度探討脂肪細胞定向的機制；而表觀遺傳學角度（miRNA）的涉及更豐富了間充質幹細胞定向分化的機制，為探尋通過改變細胞微環境及防治肥胖及相關代謝性疾病提供新思路和潛在靶點。
