《低氧對膠質瘤細胞極性和侵襲性的影響及調控機制》是依託山東大學，由李剛擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：低氧對膠質瘤細胞極性和侵襲性的影響及調控機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李剛
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
低氧是腫瘤微環鏡的重要特徵，前期研究發現，低氧能夠顯著誘導膠質瘤細胞產生前-後極性，且細胞極性隨著低氧水平加重而增強，運動能力和侵襲性也隨之增強。這種變化的中心環節是低氧下RhoGTP酶活性變化導致的細胞骨架重排，但相應抑制劑不能提高膠質瘤患者預後，這與非特異性的抑制了免疫細胞的運動，影響其歸巢發揮抗腫瘤免疫作用有關。由於RhoGTP酶上游調控分子（GEFs和GAPs）眾多，且具有一定的細胞特異性，從上游調控的層面尋求干預方案更為合理。本課題擬使用基因晶片初步篩選膠質瘤細胞中特異性表達的介導低氧調節RhoGTP酶活性的分子，並逐一進行功能驗證，找到其關鍵調控分子，達到僅通過抑制膠質瘤細胞中特異性表達的關鍵調控分子來特異性的逆轉其極性變化並抑制其侵襲遷移，而不影響正常免疫細胞的歸巢能力以及正常腦組織細胞功能的研究目標，提出一種針對膠質瘤侵襲遷移的靶向治療新策略。
結題摘要
低氧是腫瘤微環鏡的重要特徵，前期研究發現，低氧能夠顯著誘導膠質瘤細胞產生前-後極性，且細胞極性隨著低氧水平加重而增強，運動能力和侵襲性也隨之增強。這種變化的中心環節是低氧下RhoGTP酶活性變化導致的細胞骨架重排，但相應抑制劑不能提高膠質瘤患者預後，這與非特異性的抑制了免疫細胞的運動，影響其歸巢發揮抗腫瘤免疫作用有關。由於RhoGTP酶上游調控分子（GEFs和GAPs）眾多，且具有一定的細胞特異性，從上游調控的層面尋求干預方案更為合理。本課題通過使用全基因組表達譜晶片和全基因組微小RNA晶片這兩種基因晶片，對常氧和低氧下的膠質瘤進行了對比分析，篩選出了膠質瘤細胞中特異性表達的介導低氧調節RhoGTP酶活性的PLEKHG2、TRIO、P115RhoEGF等10餘個RhoGEF分子，以及miR224、miR573、miR584等多個microRNA分子，並逐一進行了膠質瘤極性檢測和侵襲遷移相關功能驗證。到目前為止，本課題組研究已經發現P115RhoEGF、PLEKHG5、miR584等分子可以作為關鍵調控分子，通過顯著影響膠質瘤細胞的極性變化從而影響其侵襲遷移。這些關鍵調控點的發現為針對膠質瘤侵襲遷移的靶向治療提供了新的治療策略和參考，具有廣闊的臨床套用前景。由於課題研究期限為一年，本課題組並未全面深入的研究除P115RhoEGF、PLEKHG5、miR584以外的上述所有分子，僅做了初步探討。此外，由於時間和經費限制，上述研究成果主要基於臨床人腦膠質瘤標本和體外膠質瘤細胞系的相關實驗，並未涉及動物體內實驗。同時在該項目的資助下，我們對研究內容進行了部分拓展，研究並發現了periostin和miR-Let-7f對膠質瘤侵襲和遷移的重要調控作用、miR155和miR224對膠質瘤自噬的影響等。以上研究結果深入了膠質瘤的生物學特性的研究，為膠質瘤的基因治療提供了一定的新思路。
