《人腦膠質瘤募集腫瘤相關巨噬細胞的機制研究》是依託山東大學，由劉青林擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：人腦膠質瘤募集腫瘤相關巨噬細胞的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：劉青林
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
人腦膠質瘤是最常見的中樞神經系統惡性腫瘤，手術、放化療等傳統治療方法效果差，新興的免疫治療備受矚目，但腫瘤抑制性微環境的存在嚴重製約其療效。腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）是膠質瘤微環境中最多的免疫抑制細胞，具有較強的免疫抑制能力。由於血腦屏障的存在，人腦處於一種特殊的免疫豁免狀態，早期TAMs主要來源於腦內固有的小膠質細胞。隨著腫瘤進展，外周單核細胞可通過血腦屏障不完整的腫瘤新生血管浸潤膠質瘤並被誘導為TAMs。目前膠質瘤細胞募集TAMs的細胞動力學機制仍不清楚。本課題將膠質瘤對TAMs的募集分為早期固有招募、中期外周招募和晚期惡性積聚三個階段。從細胞運動的角度分別研究膠質瘤招募腦內固有小腦質細胞及外周單核-巨噬細胞的過程，闡述低氧在膠質瘤募集TAMs過程中的作用，尋找逆轉膠質瘤TAMs相關免疫抑制作用的靶點。本課題將豐富膠質瘤免疫逃逸理論，為人腦膠質瘤的免疫治療提供新的思路。
結題摘要
腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）是膠質瘤微環境中最多的免疫抑制細胞，具有較強的免疫抑制能力。由於血腦屏障的存在，人腦處於一種特殊的免疫豁免狀態，早期TAMs主要來源於腦內固有的小膠質細胞。隨著腫瘤進展，外周單核細胞可通過血腦屏障不完整的腫瘤新生血管浸潤膠質瘤並被誘導為TAMs。本課題從細胞運動的角度研究膠質瘤招募腦內固有小腦質細胞及外周單核-巨噬細胞的過程，闡述低氧在膠質瘤募集TAMs過程中的作用，尋找逆轉膠質瘤TAMs相關免疫抑制作用的靶點。現有研究表明，膠質瘤相關巨噬細胞以M2型為主，對腫瘤的侵襲性生長具有顯著的促進作用。膠質瘤特別是高級別膠質瘤中存在廣泛的低氧環境。我們前期研究發現，低氧環境對M2型TAM的聚集具有顯著促進作用，暗示低氧在TAM的招募及誘導方面扮演重要角色。本課題研究發現，低氧可以通過TGF-α介導的RTK/PI3K通路促進骨膜蛋白（POSTN）的表達，進而促進TAM的招募。並進一步在體外實驗證明了低氧環境及低氧培養下膠質瘤上清會使TAM向M2型極化，且低氧誘導因子（HIF）抑制劑吖啶黃（ACF）的套用可以通過抑制低氧條件下TAM中M-CSFR及低氧膠質瘤中TGF-β的上調，對TAM向M2型極化起到部分抑制的作用，並在體內實驗證明了ACF可以抑制腫瘤進展。以上研究結果闡釋了低氧對TAM的招募及M2極化的推動作用，並發現通過藥物抑制HIF可以減少M2型TAM的積聚並抑制腫瘤進展，為膠質瘤的基因治療提供了一定的新思路。
