《巨噬細胞促進播散肝癌細胞休眠逃逸的機制研究》是依託復旦大學，由朱小東擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：巨噬細胞促進播散肝癌細胞休眠逃逸的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：朱小東
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
復發是影響肝細胞癌（以下簡稱肝癌）術後長期療效提高的主要障礙，目前缺乏公認的預防手段。我們的統計顯示70%以上的術後復發集中於術後兩年內（早期復發）。一般認為，術後早期復發來自原發腫瘤的肝內播散灶在術後的生長，休眠逃逸是播散灶獲得生長能力的理論之一。阻止休眠逃逸過程成為預防復發的關鍵。此前我們發現癌旁肝臟內的巨噬細胞（MΦ）浸潤密度與患者術後早期復發相關（J Clin Oncol 2008; PLoS One 2013），提示MΦ可能促進播散肝癌細胞的休眠逃逸。前期的動物實驗中，我們已發現：播散灶的進展具備相對長期的休眠期、短期內可快速生長（休眠逃逸）的特點；去除肝臟內的MΦ可將肝內播散灶的休眠期延長至兩倍。本項目中，我們擬進一步研究MΦ如何向肝臟內浸潤，浸潤的MΦ如何促進肝癌細胞休眠逃逸。通過探索其中的關鍵機制，靶向其關鍵分子，了解其治療價值，為術後復發的預防提供新思路。
結題摘要
復發是影響肝細胞癌（以下簡稱肝癌）術後長期療效提高的主要障礙，目前缺乏公認的預防手段。70%以上的術後復發集中於術後兩年內（早期復發）。一般認為，術後早期復發來自原發腫瘤的肝內播散灶在術後的生長，休眠逃逸是播散灶獲得生長能力的理論之一。阻止休眠逃逸過程成為預防復發的關鍵。在本項研究中，我們發現：(1) 播散肝癌細胞在進入靶器官後會存在較長時間的休眠期，在巨噬細胞的參與下，才能長成肉眼可見的轉移灶；(2) 肝癌細胞表達CSF-1，與腫瘤相關巨噬細胞（TAM）表達CSF-1受體（CSF-1R）相結合，不僅促進了後者在癌周的募集還誘導了TAM內的AIF1的過表達。(3) TAM通過激活CSF-1R - MEK1/2 - Erk1/2 - c-Jun信號轉導通路，反過來促進了肝癌細胞的休眠逃逸和局部進展，兩者之間形成了正反饋循環的相互對話。(4) 使用肝癌裸鼠原位移植瘤模型，CSF-1R的抑制劑PLX3397可顯著抑制肝癌進展，其主要機制不在於抑制TAM募集，而在於調變TAM的極化狀態，使其出現抗腫瘤的M1表型是藥物作用的關鍵機制。以這些發現為主要研究結果，已發表標註受本項目資助的SCI論文6篇，項目負責人均為共同第一作者。本研究不僅揭示了肝癌細胞與TAM之間相互對話的關鍵分子機制及其在促進播散肝癌細胞休眠逃逸中的作用，還明確了針對其中關鍵分子進行靶向干預的潛在治療價值，具有一定的臨床轉化價值。
