mTOR-PP2A調控腫瘤相關巨噬細胞轉化在胰腺癌中的作用研究

《mTOR-PP2A調控腫瘤相關巨噬細胞轉化在胰腺癌中的作用研究》是依託浙江大學，由白雪莉擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：mTOR-PP2A調控腫瘤相關巨噬細胞轉化在胰腺癌中的作用研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：白雪莉
• 項目類別：重大研究計畫

項目摘要

胰腺癌微環境中有大量的炎症、免疫細胞浸潤，參與促進免疫逃逸和腫瘤進展，其中腫瘤相關巨噬細胞（Tumor-associated macrophage, TAM）是構成胰腺癌微環境的最重要成分之一。TAM由外周血募集的單核細胞轉化而來，但調控其轉化的分子機制缺乏深入認識。我們前期研究發現mTOR通路與PP2A均涉及TAM的轉化，其中mTOR通路激活可以促進TAM生成，並增強肝癌中腫瘤血管生成；而下調PP2A活力也能夠誘導TAM分化。另一方面，文獻報導mTOR通路與PP2A存在負向相互調控作用，表明兩者之前具有密切聯繫。故本課題擬以胰腺癌內的TAM為切入點，套用多種分子生物學技術和胰腺癌類器官及基因工程小鼠模型，研究mTOR與PP2A共同參與調控胰腺癌中TAM轉化的作用機制以及對腫瘤免疫耐受微環境、腫瘤進展的影響，以期從中尋找新的潛在干預靶點，為基於TAM的胰腺癌免疫治療提供新的解決途徑。

結題摘要

腫瘤相關巨噬細胞（Tumor-associated macrophages, TAM）是胰腺癌免疫微環境中的重要組成部分，TAM在向M2表型轉換後促進血管生成以及免疫逃逸。本課題目的在於探討TAM表型轉換調控的機制以及其對胰腺癌的相應作用。mTOR通路的激活在胰腺癌TAM發生M2轉化過程中起到了關鍵作用，小鼠骨髓來源單核細胞誘導巨噬細胞後，給予mTOR通路抑制劑可以逆轉M2表型的轉化，降低IL-10表達、增加IL6、IL12表達。小鼠胰腺癌細胞皮下荷瘤模型中，mTOR抑制劑雷帕黴素降低巨噬細胞向腫瘤浸潤，促進T細胞在腫瘤內富集，並增強PD-1抑制劑的療效。此外，胰腺癌細胞壞死產生的碎片可通過激活TLR4/TRIF/NK-κB信號通路誘導M2型巨噬細胞分泌IL-1β。IL-1β可進一步促進胰腺癌發生上皮-間質化轉變和轉移。小鼠胰腺癌原位荷瘤模型中，給予COX-2抑制劑拮抗IL-1β誘導的炎症反應可增強吉西他濱的治療效果並抑制轉移發生。