《FcαRI介導的IgA對腫瘤相關巨噬細胞的作用研究》是依託同濟大學，由顧華擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：FcαRI介導的IgA對腫瘤相關巨噬細胞的作用研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：顧華
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤相關巨噬細胞是腫瘤微環境中的重要成分，M2型巨噬細胞在腫瘤微環境中表達生長因子和基質蛋白酶，抑制免疫應答，促進腫瘤細胞的生長、侵襲和轉移。如何招募腫瘤相關巨噬細胞特別是M2型細胞轉化為殺傷腫瘤的效應細胞是當前抗腫瘤研究的熱點。體外實驗表明，IgA能夠招募單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞達到與IgG相當的ADCC作用，但小鼠體內無IgA受體FcαRI同源物的表達，缺乏有力的體內動物實驗。本研究已成功構建單核巨噬細胞特異表達的FcαRI轉基因小鼠動物模型，並計畫構建表達三種抗VEGF-IgA，抗Her2-IgA和抗CD20-IgA抗體，用於體內研究IgA-FcαRI介導的巨噬細胞對腫瘤細胞的作用，並利用小鼠模型在體外誘導分化M1型M2型巨噬細胞，研究IgA對M2型巨噬細胞的招募和轉化作用，研究肺癌，乳腺癌和淋巴癌等不同種腫瘤細胞發生髮展的腫瘤微環境作用機制，比較不同腫瘤中腫瘤相關巨噬細胞對腫
結題摘要
IgG抗體作為最普遍常用的抗腫瘤抗體藥物容易結合到抑制性Fc段受體，從而降低整體的抗體介導的細胞殺傷腫瘤作用，在腫瘤微環境中，IgG的Fc段與抑制型受體結合後，M1型巨噬細胞轉變為M2型巨噬細胞，導致腫瘤發生轉移。IgA作為人體產量最高的抗體，與 IgG 相比，IgA 能通過 FcαRI 更有效地募集中性粒細胞，誘導靶細胞的裂解，還可以募集巨噬細胞，抑制腫瘤逃逸。同時 IgA 抗體與 Fc 受體結合效率高，不與抑制型 Fc 受體相互作用，可受細胞因子的調節，是理想的單抗藥物。FcαRI 如果能夠招募 M1 型和 M2 型腫瘤相關巨噬細胞轉變成 ADCC 效應細胞，將極大提高抗腫瘤的治療及預後效果，防止腫瘤逃逸和轉移。目前上述關於 FcαRI 介導的腫瘤殺傷研究，大多數都是基於體外的實驗，缺少體內實驗數據的支持。 本研究首次建立了單核巨噬細胞特異性表達的 hFcαRI 轉基因小鼠模型，並對該動物模型進行了有效性評估，利用該轉基因小鼠，體外實驗表明IgA/FcαR可以參與腫瘤微環境並阻止腫瘤逃逸。IgA抗體能夠招募單核/巨噬細胞作為效應細胞，引發CD89介導的ADCC效應。而且無論是抑制腫瘤生長的腫瘤相關巨噬細胞M1型，或是促進腫瘤生長的腫瘤相關巨噬細胞M2型，還是單核細胞都可以通過CD89引發ADCC效應，其強度與IgG抗體所引發的效應大致相同。 本實驗構建了anti-CD20 IgA，並進一步構建了CD20-LLC細胞系，將人CD20抗原表達在小鼠LLC腫瘤細胞表面，從而成功得到CD89轉基因荷瘤小鼠模型。對anti-CD20 IgA 抗體抗腫瘤效果進行評估，CD20-IgA2 抗體在轉基因小鼠中顯示出了良好的介導巨噬細胞殺傷腫瘤細胞的能力，而 CD20-IgG1 抗體則沒有明顯的抗腫瘤效果。在野生型小鼠中， CD20-IgA2 抗體則失去了作用，說明 CD20-IgA2 抗體的治療效果依賴於 CD89 的表達。為進一步開發IgA抗體藥物提供了理論基礎。
