《微環境間質細胞自噬調控肝癌轉移復發的機制研究》是依託復旦大學，由史穎弘擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：微環境間質細胞自噬調控肝癌轉移復發的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：史穎弘
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤微環境及腫瘤代謝參與肝癌發生、發展的調控，而自體吞噬與細胞代謝密切相關。間質-上皮代謝偶聯學說提示微環境間質細胞的自噬可能通過提供代謝中間物，促進腫瘤細胞的增殖及侵襲，但具體機制及與肝癌進展的關係並不明確。課題組已系統研究了肝癌在不同應激反應下自噬的作用及機制，已明確在微環境應激條件下自噬對肝癌細胞本身的的保護作用，但肝癌微環境間質細胞自噬與代謝、腫瘤進展的關係缺乏研究。本項目擬從肝癌微環境間質細胞入手，觀察其在氧化應激下的自噬反應，並研究其自噬在代謝角度對腫瘤進展的影響，並探索可能的分子調控通路，為肝癌轉移復發機制及分子治療手段研究及提供新思路及干預靶點。
結題摘要
本課題組前期研究已發現腫瘤微環境及腫瘤代謝參與肝癌發生、發展的調控，而自噬與細胞代謝密切相關，但間質細胞自噬和代謝如何調控肝癌發生髮展、侵襲轉移並不明確。本課題組圍繞這一科學問題，從肝癌相關成纖維細胞（Cancer-associated Fibroblasts，CAF）信號通路異常激活、CAF脂肪酸代謝重塑、自噬代謝異常、肝癌代謝酶功能異常四個角度，深入闡述其調控肝癌侵襲轉移的機制，得出了以下發現點： 1、癌相關成纖維細胞誘導免疫逃逸的機制：發現肝癌間質中存在FAP+ CAF亞群，該亞群細胞呈STAT3-CCL2通路激活狀態。正常的成纖維細胞過表達FAP後可通過uPAR介導的FAK-Src-JAK2信號通路激活來轉化為CAF。肝癌FAP+CAF通過STAT3-CCL2募集MDSCs促進免疫逃逸。研究揭示了CAF中FAP- STAT3-CCL2的異常激活是肝癌免疫逃逸的重要機制（Cancer Res. 2016）。 2、癌相關成纖維細胞自噬增強促進肝癌侵襲轉移的機制：發現CAF、PTF內脂滴自噬小體存在差異，CAF相比於PTF呈現脂肪代謝活躍，脂肪含量增加，脂質代謝的關鍵環節-脂噬活性增加。通過RNA-seq晶片篩選出參與CAF脂質代謝的差異關鍵基因CIDEA、CD36。脂代謝抑制劑Etomoxir逆轉CAF代謝表型及增殖能力。 3、關鍵代謝酶修飾在肝癌復發轉移中的機理：發現糖原異生通路限速酶PCK通過其催化活性遏制三羧酸循環代謝，誘導肝癌細胞凋亡從而抑制肝癌的成瘤能力。外源性補充三羧酸循環中間代謝物α-KG或者抑制ROS產物可阻斷PCK的作用，研究揭示了靶向PCK的潛在套用價值（Oncogene. 2018）。揭示了糖酵解限速酶M2型丙酮酸激酶（Pyruvate kinase M2，PKM2）在體外、體內促進肝癌的惡性表型，其對肝癌細胞本身的作用是通過促進PI3K-AKt及JNK信號通路；同時PKM2可通過促進趨化因子CCL2、CXCL1等招募MDSC、巨噬細胞瘤內浸潤（Oncotarget. 2015）。 本研究揭示了肝癌間質細胞自噬和代謝調控肝癌發生髮展、侵襲轉移的分子機制，為針對CAF中FAP抗體、代謝分子的靶向干預、自噬的調控等奠定了理論基礎，為肝癌綜合治療提供了新的思路，也為後續的臨床轉化工作指明了方向。
