《小膠質細胞M2型極化在膠質瘤EMT中的作用及分子機制研究》是依託中山大學,由何蕾擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名:小膠質細胞M2型極化在膠質瘤EMT中的作用及分子機制研究
- 項目類別:青年科學基金項目
- 項目負責人:何蕾
- 依託單位:中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
目前認為上皮-間質轉化(EMT)也存在於膠質瘤中,並和膠質瘤侵襲性相關,小膠質細胞(MG)作為中樞神經系統腫瘤微環境中最主要的免疫細胞,在膠質瘤EMT過程中的作用鮮有報導。我們前期研究發現MG和膠質瘤細胞共培養後,共培養體系中IL-10、TGF-β1濃度隨時間持續增多,且MG向M2型極化,MG中miR-124表達下降,p-STAT3/STAT3增加,而膠質瘤細胞發生了EMT改變;進一步又證明TGF-β1誘導膠質瘤細胞發生EMT,轉化後膠質瘤分泌IL-6明顯增加。根據報導IL-6可以在肝癌中誘導miR-124下調及STAT3通路活化。故假設:膠質瘤微環境中小膠質細胞向M2型極化並介導膠質瘤EMT過程,膠質瘤細胞EMT後分泌細胞因子又促進MG向M2極化,形成一個正反饋環路。本項目擬明確MG向M2型極化與膠質瘤EMT的相關性,並深入探討其分子機制,為膠質瘤防治新策略提供更多理論依據。
結題摘要
膠質瘤是中樞神經系統最常見,致死率最高的惡性腫瘤,死亡率高居顱腦疾病的第二位。雖聯合手術切除、化療和放療等各種方法,但療效均不理想,特別是高級別膠質瘤中位生存期僅1 年左右。膠質瘤治療的瓶頸在於腫瘤復發,這和膠質瘤的生長特性密切相關,膠質瘤呈侵襲性生長,與周圍正常腦組織之間分界不清,無論在肉眼還是顯微鏡下都難以徹底清除,浸潤到周圍臨近組織的殘留腫瘤細胞為成復發的來源。 目前認為上皮-間質轉化(EMT)也存在於膠質瘤中,對膠質瘤侵襲性生長具有重要作用,但其中參與調控的分子機制尚不清楚。小膠質細胞(MG)是中樞神經系統免疫調節中的關鍵細胞,其受所處微環境的調控發揮雙向免疫調節作用,小膠質瘤在膠質瘤細胞EMT過程中的作用鮮有報導,小膠質細胞在膠質瘤腫瘤微環境中的作用也有待深入研究。我們主要圍繞膠質瘤腫瘤微環境中小膠質細胞的功能作用及其與膠質瘤細胞EMT的相互作用進行了深入的探討。主要研究了以下三個方面的內容(1)小膠質細胞M2極化與膠質瘤細胞EMT 的相關性;(2)膠質瘤細胞發生 EMT 後生物學功能變化小膠質細胞極化後細胞因子分泌的變化;(3)小膠質細胞在膠質瘤侵襲轉移中的作用機制。 我們研究發現MG和膠質瘤細胞共培養後,共培養體系中IL-10、TGF-β1濃度隨時間持續增多,且MG向M2型極化;M2型小膠質細胞促進了膠質瘤血管擬態的發生,誘導膠質瘤細胞發生EMT改變;進一步證明TGF-β1誘導膠質瘤細胞發生EMT,轉化後膠質瘤分泌IL-6明顯增加。小膠質細胞M2型極化促進膠質瘤EMT,膠質瘤EMT後分泌細胞因子又促進MG向M2極化,形成一個正反饋環路。而抑制 TGF-β1和 IL-6打破了這種環路,減弱了膠質瘤的侵襲能力。另外,膠質瘤與小膠質細胞共培養後,當小膠質細胞 M2極化時,檢測到M2型小膠質細胞較 M1型及非激活型小膠質細胞miR-124表達下降, p-STAT3/STAT3增加。增加miR-124表達水平及阻斷 STAT3信號通路後,小膠質細胞M2極化與膠質瘤 EMT的正反饋環路也被打破,並且膠質瘤的侵襲性的生物學功能也發生抑制。 因此,深入探討膠質瘤侵襲性的機制,對減少膠質瘤復發,改善預後具有重要的臨床意義。