《MIF介導低氧差異調控膠質瘤細胞和DCs遷移的機制研究》是依託山東大學，由李剛擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MIF介導低氧差異調控膠質瘤細胞和DCs遷移的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李剛
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腦膠質瘤細胞浸潤性生長是其難以根治的重要原因，套用基質金屬蛋白酶抑制劑（MMPI）阻斷腫瘤侵襲過程中細胞外基質降解的治療策略被寄於厚望，但三期臨床試驗結果卻不盡如人意。基於MMPs在免疫細胞遷移及功能發揮中的重要作用，我們推測MMPI抗腫瘤策略失敗與非選擇性抑制免疫細胞遷移及功能密切相關，促使我們尋找更合理的抗腫瘤侵襲策略。低氧是腫瘤組織的顯著特徵，影響腫瘤細胞及免疫細胞的生物學行為。我們發現，低氧下膠質瘤細胞侵襲性增強而DCs的遷移能力下降，提示低氧調控膠質瘤細胞與DCs遷移的機制不同，揭示這種不同有望發現僅抗膠質瘤侵襲而不影響免疫系統功能的新靶點。在前期工作中我們發現巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）是低氧差異調節膠質瘤細胞與DCs遷移的關鍵分子。本課題擬對MIF與低氧調節細胞遷移的相關性及其信號傳導通路展開研究，探討MIF作為抗腫瘤侵襲靶點的合理性，並構建人鼠嵌合模型進行體內驗證。
結題摘要
腫瘤細胞浸潤性生長是人腦膠質難以根治的重要原因，套用基質金屬蛋白酶抑制劑（MMPI）阻斷細胞外基質降解以抗腫瘤侵襲的治療策略曾被寄於厚望，但III期臨床試驗結果卻不盡如人意，因此需要尋找更合理的抗腫瘤侵襲策略。低氧是腫瘤組織的顯著特徵，影響腫瘤細胞及相關免疫細胞的生物學行為。隨著本項目研究進展，我們發現低氧誘導的巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）是低氧差異調節膠質瘤細胞與樹突狀細胞（DCs）遷移的關鍵分子，低氧誘導的MIF能增強膠質瘤細胞侵襲性而抑制DCs的遷移能力。其中，我們首次發現RhoA/ROCK1是介導這一差異調控的關鍵下游通路之一。在膠質瘤中，MIF能夠增強該通路活性，促進其侵襲遷移。而在DCs中，MIF能夠干擾F-actin環的形成從而抑制其遷移。此外，我們研究還發現MIF能夠通過上調ROCK1活性來促進膠質瘤細胞的自噬、集落形成以及血管生成擬態（VM），從而進一步促進膠質瘤的惡性進展。這些結果提示，MIF有望成為一種僅阻斷膠質瘤侵襲而不影響免疫系統功能的新治療靶點，為針對膠質瘤侵襲遷移的靶向治療提供了新的治療策略和參考，具有廣闊的臨床套用前景。由於人原代DCs取材困難，上述研究成果主要是基於臨床人腦膠質瘤標本和體外膠質瘤細胞系的相關實驗，DCs相關研究僅完成了關鍵部分，更為複雜的機制研究未能進一步深入。同時在完成該課題原有實驗設計的基礎上，我們還對研究內容進行了適當深入拓展，首次發現低氧上調的miR-584-3p能夠通過靶向ROCK1對膠質瘤侵襲和遷移起到重要調控作用；periostin和miR-Let-7f對膠質瘤侵襲和遷移的重要調控作用；JSI-124能夠通過促進凋亡和自噬性死亡以及抑制侵襲和血管生成的方式抑制膠質瘤細胞的進展；低氧上調的IL-6/miR155-3p和低氧下調的miR224同樣能夠通過影響膠質瘤細胞的自噬水平促進其惡性進展；首次闡明低氧誘導的miR-584-3p和miR-Let-7f分別通過靶向ROCK1和POSTN促進了膠質瘤細胞血管生成擬態（VM）的形成。以上研究結果較為全面且深入的研究了膠質瘤的多種生物學特性，為開發基於抗侵襲、抗自噬以及抗血管生成策略的膠質瘤綜合治療方案提供了一定的新思路。
