《PI3K/Akt/mTOR信號通路在胃癌中的表達與調節機制及其意義》是依託東南大學，由沈孝兵擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PI3K/Akt/mTOR信號通路在胃癌中的表達與調節機制及其意義
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：沈孝兵
- 依託單位：東南大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
採用基因組學/蛋白組學/環境流行病學方法，分別從細胞、組織及人群水平探討PI3K/Akt/mTOR信號通路在胃癌發生、發展中的作用及機制，為基因靶向治療及干預措施提供學術依據。(1)分析胃癌細胞和正常胃黏膜上皮細胞中PI3K/Akt/mTOR通路中PI3K、Akt、mTOR等關鍵信號分子的表達情況，並分析上述信號分子的表達差異及調控機制；（2）考察靶分子抑制劑對胃癌細胞的增殖、凋亡、關鍵蛋白表達的影響作用；（3）探討PI3K/Akt/mTOR信號通路調控胃癌易感基因過表達的分子機制；（4）分析不同病人胃癌組織、癌旁組織、正常組織中該通路關鍵信號分子的表達情況，採用外顯子測序技術分析胃癌及癌旁組織中mTOR外顯子的變化，探討其與胃癌的關係；（5）採用病例-對照研究方法，分析人群外周血單核細胞中該信號通路關鍵信號分子的表達情況，並分析這些關鍵信號分子表達差異與環境危險因素的互動作用。
結題摘要
信號轉導通路的異常改變與腫瘤的發生、發展、轉移、預後及化療敏感性密切相關，基於信號通路的臨床抗癌抑制劑的研究一直是熱點。本課題組前期研究結果顯示，PI3K、AKT、mTOR等通路關鍵信號分子在胃癌中高表達，通路處於異常激活狀態。為了更進一步了解PI3K/AKT/mTOR信號通路在胃癌中的表達與調節機制，本項目從細胞水平、組織水平及人群水平探討PI3K/Akt/mTOR信號通路在胃癌發生、發展中的作用及機制，結果如下：（1）MGC-803、BGC-823、SGC-7901細胞中PI3K、AKT、mTOR、P70S6K、PTEN、4EBP的mRNA與正常胃黏膜細胞GES-1相比顯著升高， PI3K/AKT/mTOR信號通路在胃癌細胞中處於激活狀態。（2）LY294002和雷帕黴素可抑制胃癌細胞MGC-803、BGC-823、SGC-7901中信號通路關鍵信號分子的表達，可降低細胞增殖率、改變細胞周期比例、促進細胞凋亡；（3）PTEN、p-AKT、p-mTOR蛋白在胃癌組織、癌旁組織及正常胃黏膜組織中的表達陽性率具有差異；p-AKT、p-mTOR蛋白在浸潤深度達到漿膜層的胃癌中陽性表達率要高於癌組織未浸潤到漿膜層者；（4）mTOR的rs3806317位點等位基因頻率在胃癌病人和正常人群中分布具有統計學差異，C等位基因的人群患胃癌的風險是T等位基因人群的0.568倍；（5）CYP2E1通過調節mTOR的磷酸化進而調控PI3K/Akt/mTOR信號通路下游70S6K（Ser371）和4EBP-1位點的蛋白活化，從而影響胃癌細胞的增殖、周期、凋亡、侵襲、遷移能力； LY294002能夠促進胃癌細胞中CYP2E1的mRNA表達，降低CYP2E1的蛋白表達；（6）聯合運用mTOR抑制劑rapamycin和MEK抑制劑PD98059相比單獨用藥能更顯著的抑制細胞關鍵基因的轉錄和翻譯過程，並促進細胞凋亡及細胞周期阻滯，從而抑制細胞生長。
