《DJ-1通過PTEN/PI3K/Akt信號通路促胃癌腹膜轉移的實驗研究》是依託南昌大學，由李正榮擔任項目負責人的地區科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：DJ-1通過PTEN/PI3K/Akt信號通路促胃癌腹膜轉移的實驗研究
- 項目類別：地區科學基金項目
- 項目負責人：李正榮
- 依託單位：南昌大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胃癌是我國發病率、死亡率較高的惡性腫瘤之一。腹膜轉移是其預後不良的主要原因，當前關於胃癌腹膜轉移的機制仍未闡明。DJ-l蛋白是一種絲裂原依賴性癌基因產物。我們前期研究發現DJ-1在有腹膜轉移胃癌組織中的表達明顯高於無腹膜轉移的胃癌組織，同時發現下調DJ-1表達能明顯降低SGC7901細胞的遷徙和侵襲力，提示DJ-1可能與胃癌腹膜轉移密切相關，但DJ-1是否直接促胃癌腹膜轉移及其相應信號調控機制有待於進一步明確，為此，本研究擬從細胞及整體水平，套用基因轉染及RNA干擾等分子生物學手段，通過觀察DJ-1過表達或低表達對胃癌細胞遷移侵襲能力和腹膜種植轉移能力的影響，以求闡明DJ-1是否參與胃癌腹膜轉移；同時，從PTEN/PI3K/Akt信號通路及細胞內MMP-2、MMP-9表達改變的角度進一步探討DJ-1參與胃癌腹膜轉移的的分子機制。該研究的順利完成將為胃癌腹膜轉移防治提供新思路和新干預環節。
結題摘要
胃癌是我國發病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一。腹膜轉移是造成胃癌患者預後不良的主要原因，也是影響胃癌臨床整體治療水平的關鍵因素。因此深入探討胃癌腹膜侵襲轉移機制，尋找胃癌腹膜侵襲轉移相關的蛋白分子，對胃癌的治療及預後具有重要的意義。DJ-l蛋白是1997年首次報導的一種絲裂原依賴性癌基因產物。近年來，研究表明DJ-1與腫瘤密切相關，在許多腫瘤的侵襲轉移中可能起重要作用。本研究從細胞及整體水平，套用基因轉染及RNA干擾等分子生物學手段，通過體外侵襲實驗模型和胃癌裸鼠腹膜轉移模型，探討了DJ-1是否參與胃癌腹膜侵襲轉移；同時，從PTEN/PI3K/Akt信號通路及細胞內MMP-2、MMP-9表達改變的角度進一步探討了DJ-1參與胃癌腹膜轉移的分子機制。我們的結果發現，DJ-1在胃癌組織中高表達，並且在有腹膜轉移的胃癌組織中有更高的表達率。此外，通過腫瘤侵襲轉移的體內外實驗進一步發現DJ-1沉默的SGC7901/DJ-1-siRNA胃癌細胞的體外侵襲遷移及裸鼠體內腹膜侵襲轉移能力均顯著降低，而DJ-1表達回復後，上述效應被逆轉。這些研究表明DJ-1參與了胃癌腹膜侵襲轉移。在探討DJ-1參與胃癌腹膜侵襲轉移的分子機制中，我們結果發現，在DJ-1沉默的SGC7901/DJ-1-siRNA細胞內，PTEN活性增加、PI3K表達、Akt磷酸化與NF-κB核轉位明顯降低，同時伴隨MMP-2/9蛋白表達的下調、腫瘤細胞侵襲遷移能力的降低，而這些效應均可被DJ-1表達恢復所逆轉。此外，我們證實SGC7901腫瘤細胞內PTEN/PI3K/Akt信號通路及MMP-2/9活性的抑制均可產生DJ-1沉默相似的效應，並且在SGC7901/DJ-1-siRNA細胞內DJ-1表達回復所引起的p-Akt、MMP-2、MMP-9表達恢復效應可被PI3K抑制劑LY294002及Akt抑制劑API-2所逆轉，同時細胞侵襲、遷移能力恢復效應也被LY294002、API-2及MMP-2/9 inhibitor I所取消。這些結果表明DJ-1促胃癌腹膜侵襲轉移的分子機制至少部分與其負調控PTEN活性間接激活PI3K/Akt信號通路，進而上調MMP-2、MMP-9的表達有關。本研究也提示DJ-1可能是防治胃癌侵襲遷移的一個潛在靶點和干預環節。本課題全面完成研究計畫，並培養博士生1名，碩士生1名，發表SCI論文3篇。
