《PI3K/AKT信號通路介導的甲狀腺腫瘤的表觀遺傳改變》是依託西安交通大學，由祭美菊擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PI3K/AKT信號通路介導的甲狀腺腫瘤的表觀遺傳改變
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：祭美菊
- 依託單位：西安交通大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
濾泡狀上皮細胞來源的甲狀腺腫瘤是最為重要的內分泌腫瘤，主要包括甲狀腺良性瘤（BTA）、乳頭狀甲狀腺癌（PTC）、濾泡狀甲狀腺癌（FTC）及未分化甲狀腺癌（ATC）。幾個異常的信號通路與甲狀腺腫瘤的發生髮展密切相關，特別是PI3K/AKT信號通路。該通路是甲狀腺腫瘤由低級到高級發展的主要動力，在腫瘤細胞增值與分化過程中發揮了重要的作用。DNA甲基化可沉默基因轉錄，組蛋白磷酸化的動態變化主要影響信號通路中相關基因的轉錄。DNA甲基化與組蛋白共價修飾都是表觀遺傳修飾的方式，可以調節PI3K/AKT信號通路中蛋白激酶的表達與活性。反之，抑制該通路也可以影響DNA甲基化和組蛋白的共價修飾（如甲基化修飾）。本項目主要利用高通量方法分析和鑑定由PI3K/AKT信號通路介導的甲狀腺腫瘤的表觀遺傳改變，為治療該腫瘤提供可靠的分子機制和治療靶點。
結題摘要
甲狀腺癌的發病率近年來急劇增加，如今已成為內分泌系統最常見的惡性腫瘤。幾個異常的信號通路與甲狀腺腫瘤的發生髮展密切相關，如PI3K/AKT通路，該通路是甲狀腺腫瘤由低級到高級發展的主要動力。一些遺傳改變，如RAS基因突變、PIK3CA基因突變及擴增、PTEN基因的缺失等，都能激活該通路，進而參與甲狀腺癌的發生。除了遺傳變異，表觀遺傳學改變同樣在甲狀腺癌的發生中發揮關鍵的作用。有些表觀遺傳學改變可能通過影響一些重要的信號通路，導致腫瘤的發生和發展。然而，有關PI3K/AKT通路與表觀遺傳學改變相互作用及相互影響的研究卻鮮有報導。在本項目中，我們利用shRNA技術分別沉默AKT1、AKT2或同時沉默AKT1和AKT2，然後觀察它們對甲狀腺癌細胞惡性行為的影響。結果發現，無論沉默AKT1還是AKT2都能明顯抑制腫瘤細胞的增殖及克隆形成能力。同時，我們還發現沉默AKT1或AKT2都與BRAF特異的shRNA具有協同作用。另外，我們利用AKT激酶的抑制劑來阻斷PI3K/AKT信號通路的活性，然後利用高通量的CpG島晶片篩選PI3K/AKT通路介導的DNA甲基化分子標記。結果表明，AKT抑制劑能很好的抑制p-AKT的水平，表明這些小分子藥物對腫瘤細胞中的PI3K/AKT信號通路有很強的抑制作用，同時也改變了細胞的DNA甲基化譜。通過該方法，我們鑑定了一些該通路所介導的過度甲基化與去甲基化基因。從中我們選取了MT1G基因，深入探討其在甲狀腺癌發生及發展中作用。我們的研究表明該基因在甲狀腺癌組織中較正常甲狀腺組織顯著下調，且發生高頻率的DNA甲基化。恢復該基因的表達能通過抑制Akt和Rb磷酸化來抑制腫瘤細胞生長、誘導細胞周期阻滯和細胞凋亡。這些結果表明，MT1G是一個甲狀腺癌抑制因子，通過調控PI3K/Akt通路的活性來發揮其抑癌基因的功能。最後，我們利用Akt/mTOR抑制劑NVP-BEZ235和p53蛋白激動劑Prima-1靶向治療甲狀腺癌。結果表明，NVP-BEZ235和Prima-1具有良好的抑制甲狀腺癌細胞增殖、侵襲、克隆形成以及促進凋亡的效果。同時，兩種藥物聯合使用對於P35突變的腫瘤細胞具有一定的協同效應，說明這些藥物具有一定的臨床套用價值。近年來，在本項目的資助下，我們共發表SCI收錄論文6篇，Medline收錄論文2篇。並且，有多篇SCI論文在審稿中。
