甲狀腺癌中藥物代謝與轉運相關基因的表觀遺傳改變

《甲狀腺癌中藥物代謝與轉運相關基因的表觀遺傳改變》是依託西安交通大學，由侯鵬擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：甲狀腺癌中藥物代謝與轉運相關基因的表觀遺傳改變
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：侯鵬
• 依託單位：西安交通大學

中文摘要

甲狀腺癌在內分泌和頭頸腫瘤中發生率均為第一位，大約占所有人類腫瘤的1%。特別是未分化甲狀腺癌（ATC）雖然發生率較低，但它是人類惡性腫瘤中惡性程度最高的一類，死亡率極高。一些遺傳改變在甲狀腺癌中極為普遍，如RAS基因突變、RET/PTC重排及BRAF基因突變等，它們是甲狀腺癌發生髮展的主要動力。研究發現甲狀腺癌病人對各種化療藥物的敏感性（包括藥物動力學和藥效學等方面）存在明顯的的個體差異，這與一些藥物代謝酶及轉運體密不可分，近年來逐漸成為研究的熱點。迄今為止，大多數的研究都圍繞藥物代謝與轉運相關基因的多態性開展，這些基因的多態性是引起藥物效應和毒性個體差異的主要原因。然而，最近的研究表明一些藥物代謝與轉運相關基因的表達受表觀遺傳學機制的調控。本項目將系統地分析甲狀腺癌中藥物代謝與轉運相關基因的表觀遺傳改變，並進一步分析這些表觀遺傳現象與一些重要遺傳改變之間的相關性。

結題摘要

甲狀腺癌的發病率近年來急劇增加，如今已成為內分泌系統最常見的惡性腫瘤。目前認為甲狀腺癌的發生、發展與多個基因的表達異常及其相互作用、互相配合是密不可分的。與其它惡性腫瘤相同，甲狀腺癌的發生、發展以及惡性程度的改變涉及諸多的遺傳和表觀遺傳學改變，最終導致癌基因的過度表達以及抑癌基因的表達下調甚至失活。儘管關於甲狀腺癌分子機制的研究在不斷取得進展，但仍有許多亟待解決的問題。在本項目中，我們分析了201例甲狀腺癌中的11個藥物代謝與轉運相關基因的異常甲基化，包括CYP1A1、CYP1B1、CYP24A1、CYP27B1、CYP39A1、SLC1A2、SLC19A3、SLC26A2、ABCB1、ABCB4和ABCG2。結果表明，這些基因在甲狀腺癌中發生不同程度的異常甲基化，並且一些基因的異常甲基化與甲狀腺癌的臨床特徵存在一定的相關性，可以協助評估甲狀腺癌的預後。同時，我們發現一些表達鋅指蛋白的基因（包括ZNF382、ZNF132、ZNF177、ZIC1、ZNF542、ZNF559、ZNF677、ZNF671和ZNF542）也在甲狀腺癌中發生異常甲基化，特別是ZIC1、ZNF132、ZNF177和ZNF677基因在甲狀腺癌中發生高頻率的DNA甲基化。統計分析表明，一些基因的異常甲基化與腫瘤患者的淋巴結轉移及腫瘤分期等病理特徵顯著相關。我們對其中的ZIC1基因在甲狀腺癌發生及發展中的生物學功能進行了深入研究。結果表明，過表達ZIC1基因能顯著抑制甲狀腺癌細胞的增殖、克隆形成、侵襲，並且能誘導細胞凋亡及阻滯細胞周期等惡性行為。進一步研究發現，恢復ZIC1基因的表達能抑制PI3K/AKT、MAPK及Rb/E2F等信號通路。因此，我們認為ZIC基因主要是通過調控上述信號通路來發揮其抑癌基因的功能。在本項目的資助下，我們不但在甲狀腺癌的研究中有一定的成果，而且在肺癌及胃癌的研究中也取得了一定的成績。自2010年以來，我們共發表SCI收錄論文6篇，Medline收錄論文2篇。並且，有多篇SCI論文在審稿中。