《MEP1A促進肝細胞癌轉移的作用和機制研究》是依託中山大學，由石明擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MEP1A促進肝細胞癌轉移的作用和機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：石明
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
我們在前期實驗中，首次發現MEP1A基因在部分肝癌組織中上調，並與患者轉移相關的臨床病理特徵呈正相關，且顯著影響肝癌患者的復發及生存；進一步動物模型和體外實驗表明：上調MEP1A能促進肝癌細胞遷移和侵襲。然而MEP1A促進肝癌細胞轉移的具體機制尚不清楚。結合相關背景及前期研究，我們推測 MEP1A 可通過對 ECM 的重塑、因子EGF和TGF α脫落作用等多個途徑調控組織微環境，激活EFGR及ERK通路，從而促進肝細胞癌的轉移。因此，本課題擬結合臨床標本、動物模型及相關抑制劑，探討MEP1A促進肝癌細胞轉移的分子機制及其潛在的治療價值，為肝癌的研究和治療提供新思路。
結題摘要
在本項目資助下，我們明確了MEP1A促進肝癌細胞侵襲轉移的作用，並且挖掘其作用機制和探索MEP1A的臨床套用價值。我們初步驗證了Th1細胞因子的靶向細胞巨噬細胞和CD8+T細胞在在肝癌患者中的表達情況，結果顯示，在MEP1A高表達患者中，其巨噬細胞和CD8+T細胞的標記蛋白相應降低。高通量測序結果發現，金屬基質蛋白酶12（MMP12）與MEP1A顯著相關，用FOXP3標記腫瘤相關T細胞，發現MMP12的表達與FOXP3顯著正相關，這提示MEP1A能減少淋巴細胞招募。另外，也觀察到MEP1A調控代謝微環境的作用。基因富集分析結果發現，MEP1A與離子通路活動和糖胺聚糖結合顯著相關。在代謝重排的過程中，糖基化修飾發揮重要功能。例如P53的糖基化可降低糖酵解進而抑制腫瘤生長。我們的測序結果也顯示MEP1A與離子通路活動相關的基因中，鈉鉀ATP調節酶FXYD3可促進蛋白糖基化，而蛋白糖基化與腫瘤的發生密切相關。但是，FXYD3影響的下游蛋白尚不清楚。單羧酸轉運蛋白4（MCT4）和葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）分子表達情況所反映的腫瘤環境代謝微環境狀況。乳酸外排通過乳酸激活的轉錄因子HIF1α發生，該因子誘導GLUT1，LDH-A和單羧酸酯轉運蛋白，特別是MCT4。維持糖酵解需要通過一組單羧酸轉運蛋白從細胞中連續排出乳酸。在此過程中，MCT4促進短鏈碳水化合物的運輸，以維持細胞內pH值和糖酵解。綜合以上結果，我們認為MEP1A可能通過調節FXYD3表達影響MCT4/GLUT1的糖基化。因此，我們進一步提出假設認為MEP1A可能透過調控代謝微環境減少淋巴細胞的招募，進而促進肝癌細胞的侵襲和轉移。我們也套用臨床樣本驗證MEP1A作為預測因子的價值，並發現索拉菲尼聯合HAIC治療HCC合併門靜脈侵犯患者的生存率優於單用索拉菲尼且安全性可控。這些研究結果為我們後期探討聯合MEP1A指導個體化治療的可行性和提供臨床參考依據，奠定了一定的基礎。我們分析總結了前面的實驗結果，並在包括Jama Oncology、CardioVascular and Interventional Radiology和 Journal of Vascular and Interventional Radiology國際知名期刊發表標註本項目資助的論文共10篇，培養博士後1名、11名博士研究生和3名碩士研究生。
