細胞外組蛋白促進肝癌細胞侵襲轉移的分子機制

《細胞外組蛋白促進肝癌細胞侵襲轉移的分子機制》是依託中南大學，由陳若蟬擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：細胞外組蛋白促進肝癌細胞侵襲轉移的分子機制
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：陳若蟬
• 依託單位：中南大學

項目摘要

缺氧誘導的炎症在促進肝癌侵襲及轉移中占有關鍵地位，是腫瘤研究熱點之一。細胞外組蛋白是一種新型炎症介質，在維持肝臟炎症反應中發揮重要作用，但是細胞外組蛋白在肝癌中的病理作用尚未闡明。申請者前期堡燥定禁工作發現：細胞外組蛋白可以誘導大量趨化因子的產生及釋放，促進肝付漿癌細胞的侵襲及轉移。基於此，本項鑽頌蜜目將首先採用肝癌患者及多種肝癌細胞株為研究對象，套用Western Blot、免疫螢光及ELISA等技術觀察缺氧誘導細胞外組蛋白的釋放及其在肝癌患者血清和組織中的表達情況；然後採用基因沉默、化學藥物阻斷等干預手段，體外觀察細胞外組蛋白對肝癌細胞增殖、侵襲以及槳章棕轉移的影響以及相關分子機制；最後通過建立兩種小鼠肝癌模型，在體內驗證細胞外組蛋白在肝癌侵襲、轉移中的作用。開展本項目將有望闡明缺氧誘導細胞外組蛋白釋放並促進肝癌侵襲及轉移的分子機制，進一步豐富肝癌的病理學說，為肝癌的診治提供新的途徑。

結題摘要

肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的肝臟惡性腫瘤，約占原發性肝癌的85%，發病率和死亡率都很高。早期HCC患者缺乏特異的臨床症狀、體徵及生物學標誌物，具有早期轉移傾向，進展迅速，極高的轉移和復發率是導致患者死亡的主要原因。深入研究HCC侵襲及轉移的分子機制，探索有效的治療靶點及預後判斷因子，是當前肝癌研究中的重點及難點。細胞外組蛋白是DAMP家族中的新成員，在炎症、自身免疫性疾病以及腫瘤等疾病的發生髮展中發揮至關重要的作用，但是目前關於細胞外組蛋白在肝癌中詢驗拒的作用以及分子機制尚未明確。本項目組首先將觀察肝癌患者血清中細胞外組蛋白的表達情況，發現與對照組相比，肝癌患者血清中組蛋白水平明顯增高；然後我們觀察了不同濃度的組蛋白對肝癌細胞增殖、侵襲以及轉移等生物學行為的影響，證實組蛋白H3可以促進肝癌細胞Hepa1-6以及Huh7的侵襲及轉移，並呈劑量依賴性；進一步套用質粒轉染、RNA干擾技術以及化學藥物阻斷相關信號通路深入研究組蛋白調控肝癌細胞增殖、侵襲以及轉移的分子機制，闡明細胞外組蛋白可以通過與TLR4受體結合，激活ERK/NF-kB信號通路，促進大量趨化因子表達升高，從而促進肝癌細胞的侵襲及轉移；最後建立小鼠尾靜脈注射肺轉移動物模型，探討在體內條件下，細胞外組蛋白對肝癌細胞增殖、侵襲以及轉移等生物學行為的影響，我們發現使用TLR4-KO小鼠、組蛋白特異性抗體以及肝素可以抑棄習殃制小鼠的肝癌肺轉移。 本研究的開展闡明了細胞外組蛋白調控肝諒烏記葛癌侵襲轉移的新機制，明確肝癌中慢性炎症與腫瘤發展信號網路中的關鍵節點，為肝癌的治療提供新的靶點和依據。