《鋅α2糖蛋白在肝細胞癌中的表達調控及其作用機制研究》是依託上海交通大學，由田華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：鋅α2糖蛋白在肝細胞癌中的表達調控及其作用機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：田華
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肝癌的發病機制尚未闡明，探索新的基因功能改變與調控機制，將有助於揭示肝癌發生髮展的分子機制。鋅α2糖蛋白(ZAG)異常表達與腫瘤的發生髮展密切相關，但其在肝癌中的表達調控機制缺乏深入的研究。我們前期發現核糖核苷酸還原酶M2B(RRM2B)能抑制肝癌轉移，RRM2B能夠上調ZAG 的表達，提示在肝癌中RRM2B可能參與對ZAG的表達調控；ZAG在肝癌組織中表達降低，並能抑制細胞增殖、侵襲和遷移，提示ZAG與肝癌的發生髮展密切相關，但其具體分子機制不清。本研究擬通過大規模肝癌臨床樣本和DEN誘導的肝癌小鼠模型研究ZAG和RRM2B在肝癌不同發展時期的作用；採用報告基因、ChIP等檢測技術闡明ZAG在肝癌中表達調控機制；利用基因晶片、定量PCR、transwell及動物實驗等技術探討ZAG在肝癌中的功能及作用機制。通過闡明ZAG在肝癌中的表達調控機制，為探索肝癌的發生機制及治療策略提供新的思路。
結題摘要
原發性肝癌是我國最常見的腫瘤之一，預後差。手術是治療肝癌的常用方法。但是，術後的轉移和復發嚴重影響手術治療的效果。由於肝癌的發病機制尚未闡明，因此探索轉移相關基因及其相關機製成為目前亟待解決的關鍵科學問題。近年來大量的研究表明鋅α2糖蛋白（AZGP1）與多種腫瘤的發生髮展密切相關，但其在肝癌中的功能和機制還缺乏深入的研究。本課題我們深入研究了AZGP1在肝癌中的表達及其與肝癌臨床病理特徵和患者預後的關係，明確AZGP1在肝癌中的生物學功能及其分子機制。本課題研究發現AZGP1在肝癌組織和外周血清中表達明顯降低，外周血清中AZGP1的表達水平與肝癌患者的預後密切相關。過表達AZGP1或使用重組AZGP1蛋白（rAZGP1）能顯著抑制肝癌細胞增殖、遷移、侵襲和轉移。基因沉默AZGP1能促進肝癌細胞增殖、遷移、侵襲。研究發現在肝癌細胞中AZGP1的表達降低與組蛋白乙醯化修飾和轉錄因子Ikaros失調有關，組蛋白乙醯化H4通過調控轉錄因子Ikaros影響AZGP1的表達，同時研究也發現轉錄因子Ikaros也影響組蛋白乙醯化H4的水平，因此，組蛋白乙醯化H4和轉錄因子Ikaros可通過正反饋信號通路調控肝癌細胞AZGP1的表達。在肝癌組織中AZGP1的表達與Ikaros的表達呈正相關。此外，我們研究發現AZGP1可調控PTEN/Akt和CD44s信號通路影響肝癌細胞上皮間質轉化（EMT）。過表達Akt和CD44s能減弱過表達AZGP1對肝癌細胞遷移和侵襲的抑制作用；反之，基因沉默Akt和CD44s能減弱干擾AZGP1表達對肝癌細胞遷移和侵襲的抑制作用。進一步通過肝癌組織研究發現AZGP1的表達與CD44s具有明顯的負相關。本課題通過檢測肝癌患者外周血和組織中AZGP1的表達水平，對於肝癌患者尋找新的預後判斷標誌物具有重要意義。通過明確AZGP1在肝癌中的功能及其分子機制，AZGP 1有可能成為新的肝癌預後標誌物和潛在治療靶標。
