《細胞外Hsp90alpha促進腫瘤侵襲的分子機制》是依託清華大學，由戴俊彪擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：細胞外Hsp90alpha促進腫瘤侵襲的分子機制
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：戴俊彪
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
熱休克蛋白90α（Hsp90α）是一個伴侶蛋白，能夠輔助蛋白摺疊和維持細胞內多種信號傳導蛋白的穩定，從而促進細胞存活和生長。在腫瘤細胞中，Hsp90α能夠使過度激活或突變的信號傳導蛋白保持活性，加速了腫瘤細胞的惡性轉變。目前，Hsp90α已成為重要的抗腫瘤治療靶點。.除胞內形式以外，Hsp90α還能被分泌到胞外。早在1986年，這一胞外形式就在腫瘤細胞中被發現。近年來，其在腫瘤侵襲中的作用日益引起人們的關注，但其分泌和作用機理目前仍不清楚。有蛋白質組學研究發現，Hsp90α存在於腫瘤細胞侵襲的功能性亞細胞結構-侵襲偽足中。因此，本課題將以Hsp90α在侵襲偽足上的定位和功能為切入點，系統研究其在腫瘤侵襲過程中的分泌、功能和調節底物的機制；同時還將對其細胞外相互作用蛋白進行篩選。本課題對蛋白非經典分泌機制、胞外分子伴侶的作用以及腫瘤侵襲機理的揭示和新抗腫瘤侵襲治療靶點的發現都具有重要意義。
結題摘要
Hsp90是分子伴侶家族中的重要成員，是抑制蛋白錯誤摺疊和聚集的關鍵因子，通過結合不同的輔因子和ATP依賴的方式特異性的調節不同配體蛋白的功能。由於Hsp90在腫瘤的發生髮展中的重要作用，Hsp90抑制劑是非常有潛力的抗腫瘤治療藥物。本項目的主要研究內容包括以下兩個方面：首先是分泌型Hsp90α在腫瘤細胞侵襲偽足上的定位及其分子調控機制。包括研究細胞外基質和細胞生長因子等促進侵襲偽足形成的條件對腫瘤細胞表面Hsp90α 分布的影響；研究細胞表面的Hsp90α 與腫瘤細胞侵襲偽足標記物的共定位關係；研究與腫瘤細胞侵襲偽足形成相關的信號通路對Hsp90α 分泌和細胞表面定位的影響；另外，我們還研究了分泌型Hsp90α 在侵襲偽足上的功能及其分子作用機制；包括通過體外和體內模型，研究分泌型Hsp90α 對侵襲偽足形成和腫瘤細胞侵襲能力的影響；研究Hsp90α 的中和性抗體對侵襲偽足形成和腫瘤細胞侵襲能力的影響。 通過本課題的研究，我們發現EGF能夠特異性的上調Hsp90α在細胞膜表面的表達，並且這一過程是不依賴於細胞外基質的。而抑制EGF所激活的PLCγ1 ，能夠抑制Hsp90α在細胞突觸上的積累。抑制PLCγ1下游的蛋白激酶C(PKCγ)或者鈣離子,也可以起到同樣的作用。而激活PKCγ能夠增加細胞表面Hsp90α的水平。同時，過表達PKCγ能夠增加含有Hsp90α的外排體的釋放。更進一步的，通過激活或者過表達PKCγ能夠在體外促進腫瘤細胞的遷移，在體內促進腫瘤轉移。Hsp90α的中和性抗體則可以抑制這一過程。綜上所述，本課題發現EGF能夠通過PLCγ1–PKCγ調節Hsp90α在細胞膜表面的表達，進而促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。本課題的研究揭示了分泌型Hsp90α 促進腫瘤細胞侵襲的分子作用機制，為以往報導中分泌型Hsp90α 與腫瘤侵襲和轉移的相關性提供了解釋；同時揭示Hsp90α 在腫瘤細胞中的分泌調控機制，解釋了Hsp90α 的分泌水平在腫瘤細胞中分泌增加，且與腫瘤惡性程度正相關的原因；另外，本研究進一步揭示了侵襲偽足在腫瘤侵襲中的分子作用機制，為靶向腫瘤侵襲偽足的藥物研發提供理論基礎。
